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肠道菌群——今儿道一道

新闻来源: 发布时间:[2019-03-22]


前沿


通常认为癌症是遗传因素和环境因素共同作用的结果。然而,近年来,大量研究表明,肠道菌群在癌症的发生、发展和治疗中发挥着重要作用。大约 20% 的癌症病因与微生物存在直接联系[1]。

2015年,Sivan等[2]和Vétizou[3]等分别在Science上发表了关于肠道菌群对宿主抗癌免疫效果的作用研究,人们将目光再一次聚焦到了肠道菌群及其潜在的生物学功能上。201936日,Beth A. Helmink., et al等[4]在《Nature medicine》发表了一篇“The microbiome, cancer, and cancer therapy”的文章。文中强调了共生微生物群对疾病发展和治疗的影响,讨论了肠道和肿瘤微生物群在癌症治疗过程中的作用,以及他们的调节能否作为传统抗癌治疗过程中的辅助治疗。

主要从以下三个方面讨论肠道菌群在癌症的发生及癌症治疗中的作用:

1. 肠道微生物群落失调与肿瘤的发生;

2. 肠道微生物群与癌症治疗;

3. 肠道菌群作为癌症治疗的潜在靶点。


肠道微生物群落失调与肿瘤的发生和发展


在人体中,肠道含有的微生物种类以及数量最多。正常人体肠道微生物群落一般处于动态平衡,维持机体正常的免疫防御功能,保护肠道上皮,减少炎性反应和恶性肿瘤发生。但遗传和环境因素会打破这种平衡,导致菌群失调, 机体出现肠道菌群失调,肠道菌群的保护作用被削弱,从而引发各类疾病,其中包括癌症。

肠道菌群对癌症发生和发展的影响主要通过几种途径: 微生物直接与肿瘤接触,促进肿瘤发展; 通过调控机体免疫系统从而对肿瘤施加影响; 通过调节机体代谢,间接影响肿瘤细胞的命运[5]。

随着研究的深入,越来越多的与肿瘤发生、发展有关系的肠道微生物被发现。已知的致癌肠道细菌胆道癌中包括15型沙门氏菌、16型幽门螺杆菌以及胃癌中的幽门螺杆菌和结肠腺瘤和结肠癌患者中的梭杆菌属细菌特别是具核梭杆菌(Fusobacterium nucleatum)。

肠道微生物群落的破坏被称为菌群失调,表现为肠道菌群多样性降低,肠道有害菌的增加人体不同器官的微生物群落多样性存在显著差异 肠道菌群的组成和活性受到饮食变化、抗生素、外源有害物质宿主免疫系统和感染性疾病的影响。

许多研究报道了结肠癌患者黏膜部位的菌群失调,而且存在显著的相关性。尽管如此,具核梭杆菌被认为是导致结肠癌易感的潜在微生物物种 与克罗恩病患者的肠道菌群相比,具核梭杆菌在健康个体中的出现率较低 Apc(Min/+)小鼠因肠道多发肿瘤而被视为研究肠道肿瘤的良好动物模型,具核梭杆菌可以增加肿瘤发生率和加速肿瘤进程 表面粘附蛋白FadA是调节具核梭杆菌粘附和侵袭的主要成分,通过与不同类型的钙粘附蛋白的相应区域结合,粘附和侵袭不同类型的宿主细胞 具核梭杆菌表面粘附蛋白FadA与上皮钙粘附蛋白结合,导致结肠肿瘤中β-连环蛋白的激活,进而促进炎症和肿瘤形成 值得注意的是,在人类结肠癌样本中FadA的表达显著升高 除了结肠癌以外,肠道菌群失调在其它一些癌症的发生中也起着关键作用 一些实验研究通过改变肠道菌群发现,肠道菌群组成的变化可以影响乳腺癌和肝细胞癌的发生和发展;同样,一些流行病学研究也调查了菌群失调及其后果,比如连续摄入抗生素之后,结肠外肿瘤包括乳腺癌的发生率升高。




   肠道微生物群与癌症治疗


肠道微生物与化疗

化疗是目前治疗肿瘤的主要手段之一,这些药物能作用在肿瘤细胞生长繁殖的不同环节上,抑制或杀死肿瘤细胞。化疗药物的主要缺点在于它们在杀伤肿瘤细胞的同时,又杀伤正常组织细胞,造成严重的毒副作用。

超过30%的化疗患者会经历化疗药物引起的周围神经疼痛,这种因化疗引起的疼痛会持续加重,时间长达数月至数年,很多肿瘤患者因疼痛而无法接受足够疗程的化疗剂量。有研究发现肠道菌群在化疗抑制肿瘤生长方面起着关键作用,与化疗的主要副作用(周围神经疼痛)有关。


肠道微生物与放疗

放射治疗是利用一种或多种电离辐射对恶性肿瘤及一些良性病进行的治疗。肠道微生物群除了对化疗效果有影响外,对放射治疗的效果也有一定的影响。目前已知部分放疗病人,尤其是做腹部和盆腔部放疗的病人,可以发生严重的放疗反应,包括口腔粘膜炎,肠道病(比如便秘、腹泻等问题)这样的消化道反应。虽然具体的菌群失衡类型,目前还缺乏研究资料。但已经证明益生菌对放疗诱发的肠道疾病有保护作用。比如大菌量的多益生菌组合VSL#3对盆腔放疗所致的肠道毒性可以有保护作用,可以显著减轻放疗所致的腹泻。


肠道微生物与免疫治疗

免疫疗法在多种癌症中表现出了其治疗潜力。然而,癌症免疫疗法的疗效在不同的患者以及不同的癌症类型中存在着很大差异。有研究表明,肠道微生物群具有调节免疫疗法响应的潜能,这为通过靶向微生物群来改善免疫疗法的疗效带来了可能。

2018年,来自法国的两名教授Guido Kroemer与Laurence Zitvogel团队发现,肠道菌群对免疫疗法的效果起到了关键作用。当患者使用抗生素后,抗PD-1疗法的效果就变得很差Guido Kroemer教授与Laurence Zitvogel教授的团队发现,肠道菌群对免疫疗法的效果起到了关键作用。当患者使用抗生素后,抗PD-1疗法的效果就变得很差。通过对肺癌和肾癌患者的取样分析,研究人员们发现那些无法从免疫疗法中受益的患者,体内缺乏一种叫做Akkermansia muciniphila的细菌。随后,他们用小鼠实验证明了这种细菌的益处。首先,他们利用粪便移植的方法,分别在用抗生素处理过的小鼠(本身对免疫疗法无应答)体内移植入了“免疫疗法有反应”和“免疫疗法无反应”的患者的菌群。如同研究人员预期的那样,前者恢复了对免疫疗法的应答,而后者则依旧对免疫疗法没反应。更有趣的是,倘若让后者再口服Akkermansia muciniphila,则能重塑免疫疗法的疗效。

这项研究清楚地支持了肠道菌群对于抗PD-1免疫疗法的重要性。



肠道菌群作为癌症治疗的潜在靶点


    肠道菌群在癌症发生、发展及治疗中的作用已经被越来越多的研究结果所证实:一方面,肠道菌群紊乱、部分肠道菌跨膜移位易引发癌变;另一方面,有些肠道菌群在抗癌药物治疗中发挥着关键作用。

抗癌药物的治疗效果在很大程度上取决于肠道菌群,它可以影响肠道以及肠道以外组织对抗癌治疗的反应。 因此,肠道菌群可以作为肿瘤发生和预测癌症治疗反应的一种潜在靶点,这也将为癌症患者开发基于肠道菌群的营养干预和治疗策略提供新思路,以减少癌症治疗的非靶向影响,促进宿主免疫系统介导的抗癌活性。


参考文献

[1] Blaser MJ. Understanding microbe-induced cancers. Cancer Prev Res, 2008, 1: 15-20


[2] Sivan A, et.,al. Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy      [J]. Science, 2015, 350(6264): 1084-1089. DOI: 10. 1126/ science. aac4255.

[3] Vétizou M, et.,al. Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota[J]. Science,        2015, 350 ( 6264 ): 1079-1084. DOI: 10. 1126/ science. aad1329.

[4] Beth A. Helmink1, et.,al. The microbiome, cancer, and cancer therapy [J]. Nature Medicine, 2019 25(3):377-      388. doi: 10.1038/s41591-019-0377-7.

[5] 薛越, 王青青. 肠道菌群与恶性肿瘤的研究进展. 实用肿瘤杂志, 2016, 31(1):9-13.