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子宫内膜癌分子分型对免疫检查点抑制剂疗效的提示作用

新闻来源: 发布时间:[2021-08-03]

摘要:子宫内膜癌(EC)在发达国家是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤。在我国,子宫内膜癌居女性生殖系统恶性肿瘤的第二位。据国家癌症中心统计,子宫内膜癌在我国发病率为63.4/10万,死亡率21.8/10万。自2013年TCGA子宫内膜癌分子分型方法诞生后,多个组织也先后提出了不同的分型推荐。这些方法对子宫内膜癌的预后和治疗方案的制定均有一定的指导意义。本文转载的临床研究,证实了子宫内膜癌分子分型对免疫检查点抑制剂(ICI)帕博利珠单抗的疗效,具有重要的提示作用。


子宫内膜癌研究结果

7月20日,欧洲肿瘤内科学会(ESMO)在其官网上公布了一篇对比林奇样子宫内膜癌患者与散发性微卫星高度不稳定(MSI-H)子宫内膜癌患者使用帕博利珠单抗治疗获益的新闻。其基于一项针对复发性错配修复缺陷(dMMR)和/或MSI-H子宫内膜癌患者的II期研究,结果发表在Annals of oncology上。


微卫星不稳定(MSI)是ICI应答的生物标志物。大约三分之一的子宫内膜癌为MSI-H亚型。但是,这些肿瘤源于不同的机制,包括错配修复(MMR)基因胚系突变(林奇综合征)、体系MMR突变(Lynch-like)或MLH1启动子纯合甲基化(散发)。研究者尚不清楚MSI潜在机制是否会改变肿瘤对ICI的应答,对ICI的耐药机制也尚未完全理解。


这是一项由耶鲁大学医学院斯米洛综合癌症中心的Alessandro Santin教授领导的单臂、开放标签的II期研究(NCT02899793)。研究人员在复发性dMMR和/或MSI-H子宫内膜癌患者中评估了帕博利珠单抗疗效。dMMR通过免疫组化(IHC)检测,MSI-H通过PCR检测,并通过外显子测序(WES)或F1CDx检测肿瘤突变负荷(TMB)和其他遗传信息。患者每三周接受200 mg帕博利珠单抗的静脉注射,持续24个月。主要终点为根据RECIST v1.1标准的ORR和毒副反应,次要终点包括PFS和OS。肿瘤通过CD3、CD68、CD20染色,分析其阳性情况(评分标准从无(0阳性)到显著(3阳性)),并分析综合阳性评分(CPS,PD-L1阳性细胞/所有活肿瘤细胞*100)。


子宫内膜癌研究数据

从2016年9月至2020年5月,共25位既往接受过至少1种化疗的患者加入了这项研究。其中1位患者因为NGS检测MSI-L被排除。6位患者(25%)患有Lynch-like肿瘤,18位患者(75%)为散发性子宫内膜癌。19位患者存在MLH1启动子甲基化,6位患者IHC检测存在MMR蛋白体系缺失,1位患者二者皆有。没有胚系林奇综合征患者。Lynch-like肿瘤的突变负荷(中位数2939,四分位数范围867-5108)高于散发性肿瘤(中位数604,四分位数范围411-798)(p=0.0076)。


中位随访25.8个月后,ORR为58%(95%置信区间36.6%-77.9%)。Lynch-like肿瘤的ORR为100%,对比散发性肿瘤的ORR仅有44%(p=0.024)。3年的PFS为100%比30%(p=0.017),OS为100%比43%(p=0.043)。12位患者发生与治疗有关的3、4级不良事件(6.8%,根据CTCAE v4标准)。


4位患者(16.6%)发生原发性耐药。其中1位患者除了1个肺结节外,其他可测量病灶均发生了缩小。手术切除后,这位患者继续使用帕博利珠单抗进行研究方案外治疗,并在研究中止后41个月时仍无进展。继发耐药7例,其中1例进展局限于单侧腹部病灶。切除后,患者继续使用帕博利珠单抗,并在42个月时仍无疾病。


林奇样MSI-H子宫内膜癌在肿瘤和基质中表现出显著更高的CD68+巨噬细胞平均浸润(P=0.022)。在CD3+ T细胞或CD20+ B细胞中没有发现显著差异。5名(83%)Lynch-like患者和12名(66.7%)甲基化患者——共17名(70.8%)MSI-H患者的CPS ≥ 1(Fisher精确检验p=0.63)。


该项研究证明,对比Lynch-like和散发MSI-H子宫内膜癌的ORR、PFS和OS,具有预后意义。通过手术切除和/或局部治疗,联合帕博利珠单抗的维持治疗可以控制MSI-H病人的微小进展(例如单一转移灶进展)。评估使用ICI治疗的MSI-H子宫内膜癌的不同亚型的临床研究是有必要的。



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飞朔生物的人类子宫内膜癌分子分型检测试剂盒(RUO)基于飞朔专利的RingCap®技术,可以提供子宫内膜癌独立的预后信息。试剂盒检测MMR基因突变和MSI状态,为免疫治疗以及化疗药物5-FU的选择提供提示信息,并可进行林奇综合征的筛查。该试剂盒还可以通过KRAS、PIK3CA基因的检测辅助分型,指导靶向用药的选择。


参考文献:A phase II evaluation of pembrolizumab in recurrent microsatellite instability-high (MSI-H) endometrial cancer patients with Lynch-like versus MLH-1 methylated characteristics (NCT02899793). Ann Oncol. 2021 Aug; 32(8): 1045-1046. doi: 10. 1016/ j.annonc. 2021. 04. 013. Epub 2021 Apr 28.



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