当前位置:首页 > 新闻资讯 > 行业新闻

NEWS

新闻资讯

科研合作

FDA常规批准帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗进展期子宫内膜癌

新闻来源: 发布时间:[2021-08-17]

子宫内膜癌(EC)是发达国家女性生殖系统最常见的恶性肿瘤。在我国,居女性生殖系统恶性肿瘤的第二位。据国家癌症中心统计,EC在我国的发病率为63.4/10万,死亡率为21.8/10万。

2021年7月21日,FDA常规批准了帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于经其他系统治疗后进展的,不适用手术或放疗的,非MSI-H或dMMR亚型的EC患者。

背景介绍

帕博利珠单抗是一种PD-1单克隆抗体,已证明其对MSI-H子宫内膜癌患者有效。在对既往接受过治疗的晚期MSI-H/dMMR非结直肠癌患者进行帕博利珠单抗单药治疗的2期研究(KEYNOTE 158)中,EC队列(n = 49)的结果显示ORR为57.1%(95% CI,42.2%至71.2%),中位PFS为25.7个月(95% CI,4.9个月至未达到)。

然而,MSI-H子宫内膜癌仅占复发病例的16%。在帕博利珠单抗治疗晚期PD-L1阳性EC(标准治疗后进展或不适合标准治疗的患者)的1b期研究(KEYNOTE 028)中,19名患者中有18名为MSS癌症。对于疗效分析中的所有患者(n = 23),ORR 为 13%(95% CI,2.8%至33.6%),中位PFS为1.8个月(95% CI,1.6至2.7个月),表明帕博利珠单抗单药治疗对MSS肿瘤患者的疗效可能较差。


仑伐替尼是第三代抗肿瘤血管生成靶向药,是一种口服多激酶抑制剂,靶向VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFR-α、RET和KIT。在一项仑伐替尼单药后线治疗晚期EC的2期研究(NCT01111461)中,ORR为14.3%(根据 RECIST 1.1标准),中位PFS为5.4个月。VEGF是恶性实体瘤血管生成的调节器,是抗癌治疗的重要靶点。临床前研究表明,通过抑制血管生成来调节VEGF介导的免疫抑制可能会增强ICI的免疫治疗活性。

前期研究


FDA在2019年9月17日加速批准了帕博利珠单抗用于进展期子宫内膜癌。其获批基于一项多中心、开放标签、单臂的1b/2期试验(NCT02501096)。


1b期确定并证实联合帕博利珠单抗(每三周静脉注射200 mg)治疗选定实体瘤(NSCLC、RCC、EC、尿路上皮癌、头颈部鳞状细胞癌或黑色素瘤)患者的仑伐替尼的最大耐受剂量(MTD)。


2期将在1b期的6个队列中评估该组合(仑伐替尼口服20毫克/天 + 帕博利珠单抗每三周静脉注射200 mg)的安全性和有效性。入组标准为NSCLC、RCC、EC、尿路上皮癌、头颈部鳞状细胞癌或黑色素瘤患者;共入组357名患者。


主要指标为MTD(1b期)、剂量限制毒性(DLT)(阶段1b)和第24周的ORR(ORR Wk24)。次要指标包括PFS、ORR、OS、DOR、DCR和不良事件等。治疗一直持续到疾病进展或出现不可接受的毒副反应。

入组标准


1)1b期标准:经组织学和/或细胞学证实的转移性实体瘤,在接受标准疗法治疗后出现进展,或者没有可用的标准疗法;


2期标准:组织学和/或细胞学证实的转移性实体瘤,既往接受过不超过两次系统治疗;


2)预期寿命为 12 周或更长;


3)2期:根据irRECIST标准具有可测量的病灶;


4)患者的ECOG体力评分必须为0或1;


5)血压、肝肾功能、骨髓和凝血功能满足要求等。



中期分析结果发表在LANCET ONCOL期刊上;研究者也在J Clin Oncol期刊上发表了数篇文献报道研究进展。


在数据截止时,研究招募了108位既往接受过治疗的EC患者,中位随访时间为18.7个月(95% CI,13.1至20.3个月)。在数据截止时,29位患者(26.9%)仍然接受至少一种研究药物的持续治疗。最常见的组织学亚型是子宫内膜样腺癌(50.9%;28.7%为FIGO 1级或2级;22.2%为FIGO 3级)和浆液性癌(32.4%)。近一半的患者(49.1%)为 PD-L1阳性。94位患者(87.0%)为MSS或pMMR,11位患者(10.2%)为MSI-H或dMMR。


ORR Wk24为38.0%(41/108位患者;95%CI,28.8%至47.8%)。在102例具有根据irRECIST标准可评估肿瘤的患者中,86位患者(84.3%)的病灶直径与基线相比有所缩小;31例病灶(30.4%)的缩小幅度大于50%;13例病灶(12.7%)的缩小幅度大于75%。


根据MSI/MMR的状态,目标病灶直径从基线到基线后最低点的变化百分比



在亚组中, MSI-H肿瘤患者(n = 11)的ORR Wk24为63.6%(95% CI,30.8%至89.1%);MSS肿瘤患者(n = 94)的ORR Wk24为36.2%(26.5%至46.7%)。无论肿瘤MSI状态如何,既往接受过治疗的患者的ORR为38.9%(42/108,95% CI,29.7% 至48.7%;CR,8/108,7.4%,95% CI,3.3%至14.1%;PR,34/108,31.5%,95% CI,22.9%至41.1%),中位DOR为21.2个月(95% CI,7.6个月至未达到),中位PFS为7.4个月(95% CI,5.3至8.7个月),中位 OS为16.7月(15.0个月至未达到)。83/124(66.9%)的患者发生了3级或4级治疗相关AE事件。


丨(A)DOR;(B)PFS;(C)OS

无论肿瘤 MSI 状态如何,帕博利珠单抗联合仑伐替尼在既往接受过系统治疗后进展的晚期EC患者中显示出非常有前景的抗肿瘤活性。且联合疗法的毒副反应可控。


丨NCCN子宫肿瘤指南推荐复发、转移或高风险EC,在特定情况下使用

本次研究

本次获批基于KEYNOTE-775(NCT03517449)的研究成果。KEYNOTE-775是一项多中心、开放标签、随机的3期试验,在晚期EC患者中比较帕博利珠单抗联合仑伐替尼与化疗的疗效和安全性,用以证实前述加速批准的临床获益。

KEYNOTE-775入组827位之前接受过至少一种铂类化疗(包括新辅助化疗和辅助化疗)的进展期EC患者。患者按1:1随机分配到帕博利珠单抗每三周静脉注射200 mg+仑伐替尼口服20 mg/天组,或多柔比星/紫杉醇组。


入组标准

1)经组织学确诊为EC;

2)既往接受过以铂类为基础的全身化疗方案后进展;

3)具有用于确定MMR状态的肿瘤活检标本;

4) 根据RECIST 1.1标准,至少有1个可测量的病灶;

5) ECOG的体力评分为0或1。

以上主要指标是PFS和OS,其他指标包括ORR和AE等。


对于非MSI-H或dMMR的晚期EC患者,帕博利珠单抗联合仑伐替尼组患的中位PFS为6.6个月(95% CI,5.6至7.4个月),对比化疗组为3.8个月(95% CI,3.6至5.0个月)(HR 0.60;95% CI,0.50至0.72;P<0.0001)。中位OS分别为17.4个月(95% CI,14.2至 19.9个月)和12.0个月(95% CI,10.8至13.3个月)(HR 0.68;95% CI,0.56至0.84;p=0.0001)。

ORR分别为30%(95% CI,26%至36%)和15%(95% CI,12%至19%)(p<0.0001)。中位DOR为9.2个月(1.6个月至23.7个月)和5.7个月(0至24.2个月)。

在帕博利珠单抗联合仑伐替尼的研究中,大于20%的患者报告有甲状腺功能减退、高血压、疲劳、腹泻、骨骼肌肉疾病、恶心、食欲下降、呕吐、口腔炎、体重减轻、腹痛、尿路感染、蛋白尿、便秘、头痛、出血、掌足底红肿、发声困难和皮疹等常见不良反应。


飞朔生物的人类子宫内膜癌分子分型检测服务基于飞朔专利的RingCap®技术,可以提供子宫内膜癌独立的预后信息。试剂盒检测MMR基因突变和MSI状态,为免疫治疗以及化疗药物5-FU的选择提供提示信息,并可进行林奇综合征的筛查。该试剂盒还可以通过KRAS、PIK3CA基因的检测辅助分型,指导靶向用药的选择。


参考文献

1.Lenvatinib plus pembrolizumab in patients with advanced endometrial cancer: an interim analysis of a multicentre, open-label, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2019 May; 20(5): 711-718.

2.Phase IB/II Trial of Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Advanced Renal Cell Carcinoma, Endometrial Cancer, and Other Selected Advanced Solid Tumors. J Clin Oncol. 2020 Apr 10; 38(11): 1154-1163.

3.Lenvatinib Plus Pembrolizumab in Patients With Advanced Endometrial Cancer. J Clin Oncol. 2020 Sep 10; 38(26): 2981-2992. 

4.NCCN子宫肿瘤指南2021v3版等.


—  — 仅供参考使用— —