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MLH1基因甲基化检测新品上市

新闻来源: 发布时间:[2021-09-07]

关于MLH1基因甲基化

MLH1基因编码的蛋白参与DNA错配修复,是遗传性非息肉性结肠癌(HNPCC)和Lynch综合征相关子宫内膜癌的相关基因。MLH1基因启动子区域往往会发生一定程度的甲基化,该现象常见于结肠直肠癌和子宫内膜癌在内的散发性微卫星不稳定肿瘤,与 MLH1 蛋白表达的丢失有关,并进一步关联的癌症分型和预后指导。

MLH1基因甲基化与Lynch综合征的关系

Lynch综合征主要由碱基错配修复系统(MMR)的四个基因MSH2、 MLH1、 MSH6和PMS2发生胚系突变导致,具有较高的癌症发生倾向。Lynch综合征患者可同时或异时发生多种肿瘤,以结肠部位和子宫内膜最为常见。患者家族成员亦多见结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、卵巢癌等肿瘤的发生。继任何首发癌后,患者10年内发生第二种癌的风险为25%,15年内达50%。90% 以上的Lynch综合征患者具有微卫星不稳定(MSI)特征。微卫星是一个或者几个碱基为重复单位的短串联重复序列,广泛分布于基因组各个位置。由于微卫星位点的序列特征,复制过程中更容易发生错误。因此,当错配修复系统(MMR)系统出现故障时,微卫星位点上的错误不断累积,重复单元长度发生改变且得不到修正,直接导致微卫星不稳定的发生。简单来说,MMR是因,MSI是果。

当MLH1蛋白功能缺失,而检测MLH1基因却并未发生突变,原因极大可能是MLH1基因甲基化导致的MLH1蛋白表达沉默。MLH1 基因启动子甲基化在 Lynch 综合征(遗传性非息肉性结直肠癌,HNPCC)中很少发现。因此,MLH1基因甲基化分析可用于区分微卫星高度不稳定性肿瘤中散发性与遗传性的结直肠癌和子宫内膜癌。在子宫内膜癌中,MLH1 基因甲基化表现较高侵袭性,需做积极治疗。


3、通过什么评估MLH1基因甲基化?

一般采用成熟技术先使用重亚硫酸盐处理肿瘤组织样本DNA,其中未发生甲基化的胞嘧啶转化为尿嘧啶,而发生甲基化的胞嘧啶保持不变。以MLH1启动子中已知的多个CpG二核苷酸为目标设计检测引物和探针,特异性地扩增MLH1启动子序列,实时PCR平台上监测探针荧光信号实现MLH1启动子甲基化检测。

NCCN指南及共识推荐

(1)子宫内膜癌

NCCN 2021年V1版指南推荐子宫内膜癌的分子分型检测流程。 


子宫内膜肿瘤的通用检测建议使用DNA MMR缺陷(如MLH1MSH2MSH6)。MLH1应进一步评估启动子甲基化的缺失,以评估表观遗传过程,而不是种系突变。

 

来自EHTG和ESCP治疗Lynch综合征的欧洲指南:基于基因和性别的马洛卡岛指南的2020年第三版指出了MMR检测或MSI检测都需要MLH1基因甲基化结果作为补充。

中国子宫内膜癌诊断与治疗指南(2021年版)也对此做出了明确指示:

(2)肠癌

  NCCN V2.2021版指南推荐肠癌:

MMR基因突变或这些基因的修饰(如甲基化)可能导致MMR蛋白缺乏和MSIMSI的肿瘤分为以下两类:MSI-HMSI-L,取决于标记物被检测,而无此特征的肿瘤被分类为MSS。患者确定MMRdMMR)状态有缺陷在生物学上与MSI-H状态的人群相同。MMR基因MLH1MSH2MSH6/PMS2EpCAM在患有Lynch综合征的个体中发现,这在结肠癌病例中占比2%4%。大约19%的结直肠肿瘤存在MMR缺陷,而其他报道了肿瘤的体细胞MLH1高甲基化导致该基因失活的情况,在MMR缺陷结直肠癌患者中占比高达52% 。

——NCCN V2.2021版指南推荐肠癌

(3)关于林奇综合征

林奇综合征是基因决定的结肠癌易感性的最常见形式,占所有 CRC 病例的2% 到 4%。这种遗传综合征是由DNA 错配修复 (MMR) 基因的种系突变引起(MLH1MSH2MSH6 PMS2)。

虽然通过测序确定 MMR基因中的种系突变对于林奇综合征是确定无疑的,但患者通常通过考虑家族史和在测序前对肿瘤组织进行初步检测来进行选择。可以对 CRC 样本进行两种不同的初步检测之一,以确定可能患有林奇综合征的个体:

1) MMR 蛋白表达的免疫组织化学分析,常因突变而减少;

2) 微卫星不稳定性 (MSI)的分析,这是由 MMR 缺陷导致的,检测依据是肿瘤组织中重复 DNA元素长度的变化。

3) 当免疫组织化学分析显示肿瘤中没有 MLH1 表达时,则表明需要进行BRAF 基因突变检测。存在BRAF 突变表明,MLH1 表达的下调是通过基因启动子区域的体细胞甲基化进行,而非通过种系突变。

 

中国实用肿瘤杂志 2019年 第 34卷 部分内容也作出了MLH1基因甲基化检测的专家公识:


从美国、欧洲、中国的相关文献指南、专家共识都充分指出了在子宫内膜癌和结直肠癌中检测MLH1基因甲基化的必要性。目前各大研究机构都对MLH1甲基化检测的意义做出了前瞻性的研究及肯定的结论。

飞朔生物·MLH1甲基化检测

飞朔生物MLH1甲基化检测为子宫内膜癌和结直肠癌提供有效的诊断筛查,为患者的治疗康复带来精准的医疗指导。


(1)优势特点

1.特异性强:闭管检测,无需产后物处理。

 

2.灵敏度高:可准确检测10ngDNA,灵敏度高达1%。

 

3.操作简单:仅需一步操作,90分钟即可完成检测。

 

4.重复性好:普通PCR实验室即可开展,无需特别培训,即可获得重复性好的结果。

 

5.技术领先:基于自主专利PAP-ARMSR技术开发。


(2)检测意义和适用人群


①遗传风险提示: MLHI 基因甲基化检测对肿瘤的家族遗传性有提示作用,若因MLH1基因甲基化导致的MMR功能缺失,家族遗传性不高,否则可怀疑为具备家族遗传性的林奇综合征,家族患癌风险增高,建议进一步进行胚系测序分析、遗传咨询。

 

②癌种分型及治疗指导:若MLH1甲基化,则癌组织中MMR蛋白表达缺失,即为散发性癌症。在结直肠癌和子宫内膜癌中往往预示不良的预后,需要做积极治疗。

适用人群:结直肠癌、子宫内膜癌患者。


— —仅供科研参考使用— —

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