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泛癌种新势力崛起,NTRK靶向治疗未来可期

新闻来源: 发布时间:[2021-11-09]

癌症靶向治疗的推进已经证实基因融合可作为一种基因突变的靶向类别,靶向治疗的生存率远远高于标准化疗。NTRK基因融合就是这样一种可靶向的基因变异。


不限癌种的NTRK成为近年来大热的肿瘤治疗靶点,NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中,在NCCN指南中,NTRK成为非小细胞肺癌、乳腺癌、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测基因。


“万恶之源”,NTRK是多个癌种发病的重要位点


神经营养性酪氨酸受体激酶基因(NTRK)由NTRK1,NTRK2和NTRK3三种类型的基因组成,分别编码了原肌球蛋白相关激酶A(TrkA),原肌球蛋白相关激酶B(TrkB)和原肌球蛋白相关激酶C(TrkC)三个膜受体蛋白。


当TRK受体蛋白与相应配体结合,可通过激活下游信号途径,实现不同生理功能[1]。当NTRK基因与其它基因发生融合,异常的TrK融合蛋白可不依赖于配体,持续激活下游多条信号途径,促进肿瘤细胞的增殖和转移。


目前已发现30余种NTRK基因融合类型,如ETV6-NTRK3、NFASCNTRK1、BCAN-NTRK1等[2]NTRK基因融合存在于多种实体瘤中。研究显示,在超过25种肿瘤中都有发现NTRK融合突变[3-5],包括甲状腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌等,整体发生率约0.2%。不过,其在部分罕见癌症中,如涎腺分泌性癌(MASC)、分泌性乳腺癌、小儿纤维肌瘤、先天性肾癌等的发生率可超过90%[6,7]


NTRK在不同瘤种的发病图谱[6,7]


NTRK抑制剂迅速全球获批,开启泛瘤种治疗新时代


近年来,全球NTRK靶向药的研发如火如荼,并迅速获得批准上市,让跨瘤种精准治疗成为现实。


其中,Entrectinib(暂译名:恩曲替尼)是一款靶向NTRK和ROS1融合[8]的TKI类药物,于2019年8月获得美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准上市,被授予突破性疗法(BTD)用于治疗携带NTRK基因融合的实体瘤患者。同年该药物也在日本获批上市,被授予先驱药物。次年在欧洲通过优先审评资格获得上市许可,成为又一款重磅“广谱”抗癌药。


研究分析,泛瘤种NTRK融合整体疗效尚可。


针对不同瘤种,恩曲替尼疗效惊艳众人!其中,恩曲替尼治疗肉瘤患者ORR为57.7%,DoR为15.0个月;治疗MASC患者ORR达83.3%,DoR未成熟;治疗NSCLC患者ORR为63.6%,DoR为19.9个月;治疗胰腺癌患者ORR达75%,DoR为12.9个月。

恩曲替尼治疗效果


令人满意的是,无论是发病率较高的NSCLC和BC,还是临床上缺乏有效治疗手段的肉瘤,抑或NTRK突变比率较高的MASC,均能从恩曲替尼治疗中取得较好的临床效果。


安全性分析显示[2],NTRK融合阳性安全评估人群(n=68)中,大多数不良事件为1级、2级,仅有7.4%(5/68)的患者发生4级不良事件,整体耐受性好,安全性可控。


NTRK泛肿瘤靶向诊疗写进指南,国内正在开展相关研究


随着精准医学的快速发展,NTRK也正式被写进众多癌种的临床指南中,如NCCN(美国国家综合癌症网络)指南在NSCLC、BC、肝胆肿瘤、胃癌、肠癌、黑色素瘤等实体瘤推荐检测NTRK融合突变。


同时,以恩曲替尼为代表的NTRK抑制剂也被指南推荐作为NTRK融合实体肿瘤的优先选择。


在中国,截至目前还没有泛实体瘤的TRK抑制剂获批上市,不过NMPA已分别于2021年5月26日和10月28日将拜耳的拉罗替尼和罗氏的恩曲替尼上市申请()纳入优先审评,中国将很快迎来首款泛实体瘤靶向药物。


拉罗替尼和恩曲替尼的药物说明书部分


哪些人需要做NTRK基因融合的检测?


1)在大多数情况下,致癌基因突变是互斥的,首先需要排除最常见的致癌基因突变,当所有实体瘤不存在其他驱动癌基因突变时,都建议进行NTRK基因融合检测;

2)NTRK基因融合检测取决于肿瘤类型,常见高频NTRK融合的肿瘤(儿童肿瘤及罕见肿瘤等)建议优先进行NTRK基因融合检测;

3)如果传统治疗方法能够治愈的患者,不太可能需要做NTRK基因融合检测,但是如果传统治疗方法的毒性太强或不可避免的情况下,建议进行NTRK基因融合检测;

4)认为适合系统治疗的患者,也建议进行NTRK基因融合检测(不要等到最后一分钟才决定检测,因为NTRK的基因检测可能需要2周);

5)当没有有效的全身系统治疗方法时,也建议进行NTRK基因融合检测;

6)虽然有理由在治疗后进展的患者中检测最新的样本,但NTRK基因融合可能从癌症开始就存在,而最初切除的肿瘤样本通常是足够的,所以在最初的肿瘤样本时,就可以进行NTRK基因融合检测;

7)在使用拉罗替尼或恩曲替尼治疗后出现疾病进展的患者,应进行NTRK基因检测进而确定耐药突变,如果有耐药突变,可尝试使用二代NTRK抑制剂LOXO-195。



参考文献:

[1]Fischer H. Entrectinib, a TRK/ROS1 inhibitor with anti-CNS tumor activity: differentiation from other inhibitors in its class due to weak interaction with P-glycoprotein. Neuro Oncol. 2020 Jun 9;22(6):819-829.


[2]Doebele RC,et al. Entrectinib in patients with advanced or metastatic NTRK fusion-positive solid tumours: integrated analysis of three phase 1-2 trials. Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):271-282.


[3]Vaishnavi A, Le AT, Doebele RC. TRKing down an old oncogene in a new era of targeted therapy. Cancer Discov. 2015;5(1):25-34.


[4]Lange AM, Lo HW. Inhibiting TRK proteins in clinical cancer therapy. Cancers (Basel). 2018;10(4):105.


[5]Cocco E, Scaltriti M, Drilon A. NTRK fusion-positive cancers and TRK inhibitor therapy. Nat Rev Clin Oncol. 2018;15(12):731-747.


[6]Amatu. ESMO Open. 2016;1:e000023. Urano. Hum Pathol. 2015;46:94. Knezevich. Nat Gen. 1998;18:184. Watanabe. Cancer Genet Cytogenet. 2002;136:10.


[7] Hyman. ASCO 2017. Abstr LBA2501. Gatalica. AACR-NCI-EORTC 2017. Abstr A047.


— — 仅供参考学习— —