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结直肠癌的免疫治疗:MSS患者也可能从中获益

新闻来源: 发布时间:[2022-06-15]


结直肠癌(CRC)的发病率和死亡率常年处于全球癌症发病和死亡的高位。通过早期筛查可提高结直肠癌患者的5年生存率,但约25%的患者仍处于4期疾病,另有25-50%的患者处于早期疾病,但发展为转移性疾病。在美国,转移性结直肠癌(mCRC)患者的预后仍然很差,中位5年生存率仅为12.5%。因此,需要为结直肠癌患者寻找更有效的治疗方法。


在过去的十年中,免疫治疗方法已经取得了广泛关注,因为它成功地在以前难以治疗的实体瘤(如黑色素瘤和肺癌)中实现了持久的疗效。高肿瘤突变负荷已成为几种肿瘤类型对免疫疗法反应的标志。pembrolizumab和nivolumab于2017年获得FDA批准用于错配修复缺陷(dMMR)或微卫星高度不稳定性(MSI-H)的结直肠癌二线治疗。


相比之下,目前的免疫检查点抑制剂(ICIs)对错配修复功能正常(pMMR)和微卫星稳定(MSS)或微卫星低度不稳定性(MSI-L)的肿瘤无效。它们的免疫抵抗机制一般认为是表达相对低水平的免疫抑制配体,低肿瘤突变负荷和缺乏免疫细胞浸润。


然而,在结直肠癌中大约15%的患者是dMMR/MSI-H,在转移性结直肠癌中更低,只有约4%。这也就意味着至少占85%的pMMR/MSS患者对目前的免疫检查点抑制剂(ICIs)没有获益。相关研究表明PD1抑制剂和其他免疫检查点分子调节剂(如CTLA4)的联合治疗可能对一小部分患有pMMR/MSS肿瘤的患者有益,但大多数患有这种结直肠癌亚型的患者需要替代的免疫调节方法。


目前针对MSS结直肠癌已有的免疫治疗的研究主要包括以下几个方面。


1.MEK抑制剂和PD-1/PD-L1抑制的组合


MEK是一种激活ERK的激酶,ERK是RAS/RAF/MEK/ERK途径中的最终激酶。研究发现RAS–MAPK途径的激活不但可以促进肿瘤细胞的增殖,还与肿瘤中T细胞浸润的减少有关。临床前研究表明,抑制MEK可以上调MHCI的表达,增加CD8+T细胞向肿瘤的浸润。PD-1和MEK抑制的组合在临床前肿瘤模型中产生了协同抗肿瘤活性。基于这些数据,研究者启动了一项关于MEK抑制剂cobimetinib和用阿替唑单抗抑制PDL1的I期研究。


该研究包括一个KRAS突变型结直肠癌患者的扩大队列,在2016年报告初步数据时招募的23名患者中,4名患者(17%)有部分反应。四名应答者中有三名已确诊pMMR/MSS,另一名患者的状况未知。2018年提交了更新的结果,显示84名入选患者中有7名患者具有可耐受的安全性和部分反应(8%;3例pMMR/MSI-L,1例MSI-L和3例未知状态),平均随访时间为14.3个月。MEK抑制与PD1和化疗的组合的一些试验仍在进行当中。


2.双特异性抗体疗法


双特异性抗体是一类新的工程试剂,具有结合两个独立靶标的能力。CEA-TCB是一种T细胞双特异性抗体,它同时结合肿瘤细胞上的癌胚抗原(CEA)和T细胞上的CD3,从而交联癌细胞和T细胞,并导致T细胞的参与和激活,而不依赖于预先存在的免疫、T细胞浸润和肿瘤炎症。正在进行的两项I期研究中探索CEA-TCB作为单一疗法以及与阿替唑单抗联合使用。截止于2017年3月的数据点,在接受CEA-TCB单药治疗的转移性MSS结直肠癌患者中,报告了令人鼓舞的临床活性,该治疗通过与阿替唑单抗联合使用而增强。在联合治疗组,有效率为18%(n= 2),在7名患者(64%)中观察到稳定的疾病,总疾病控制率为82%。总的来说,毒性反应是可控的。CEA-TCB是第一个在实体瘤,特别是多发性硬化结直肠癌中显示疗效的T细胞双特异性抗体。目前,相关研究仍在进行中。


3.肿瘤突变负荷


肿瘤突变负荷(TMB)是指特定基因组区域内每兆碱基对(Mb)体细胞非同义突变的个数。它可以测量肿瘤外显子组中所有的非同义编码突变。TMB已被证明是ICIs对包括结直肠癌在内的一些实体瘤的疗效的独立预测因子。目前已知,较高的TMB与较强的免疫原性相关,这可能会增强免疫疗法的抗肿瘤活性。值得注意的是,高TMB值不仅出现在MSI-H,也出现在MSS肿瘤。免疫疗法的疗效在具有高TMB值的MSS 结直肠癌患者中得到初步证实。


研究表明,无论微卫星状态如何,高TMB(≥10muts/mb)均可从pembrolizumab 治疗中获益。大约3%的MSS结直肠癌的TMB≥12,且其中大约80%没有POLE突变。可以明显看出,TMB是一个很有前景的生物标志物,它对肿瘤的指示作用还有待于更多发掘。


4.POLE和POLD1


POLE和POLD1是对于聚合酶ε和δ的编码至关重要的基因,它们参与DNA复制中的校对和保真。TCGA结直肠癌数据库发现,4个超突变肿瘤不是MSI-H。近7.4%的结直肠癌患者在POLE或POLD1中含有突变,74%的POLE或POLD1突变的肿瘤为MSS或MSI-L。POLE突变与MSI相互排斥,且具有最高的TMB,并富含突变相关的新抗原。在具有POLE突变的MSS转移性结直肠癌患者中已显示出对pembrolizumab 的显著反应,这些发现表明具有POLE突变的结直肠癌患者可能从免疫治疗中获益。


POLE可能在不久的将来成为另一种可接受的类似MMR/MSI的有效生物标志物。


5.肝转移


越来越多的证据表明,转移疾病的部位会影响免疫疗法的效果。在结直肠癌中,一些研究表明肝转移与免疫治疗的低应答有关。在regorafenib 加 PD-1抑制剂 toripalimab 治疗MSS转移性结直肠癌实验中,在无肝转移的患者也观察到较高的ORR(30%)。与无肝转移相比,肝转移与明显较低的疾病控制率相关。肝转移是与PD-1/PD-L1抑制后不良结果最相关的变量,这些发现表明,肝转移可能抑制全身抗肿瘤免疫反应,从而降低免疫治疗效果。



总结

近年来,免疫疗法具有强大而持久的临床效益,在结直肠癌中,免疫疗法的益处仍然主要局限于MSI患者。根据相关的研究报道,POLE突变和高TMB突变患者可从pembrolizumab治疗中获益;低TMB和多发性硬化患者的免疫治疗仍然面临挑战,抗PD-1结合MEK抑制剂治疗的活性可能会提供一些帮助,尤其是在无肝转移的患者当中。从旨在开发有效治疗策略的额外试验中得到启发,新的组合和生物标志物将有助于指导临床医生对结直肠癌患者进行更个性化的治疗。我们相信,免疫疗法可能会很快改变结直肠癌的治疗前景。


参考文献

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