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攻克靶向耐药,第四代的EGFR抑制剂有哪些?主要针对哪些位点?

新闻来源: 发布时间:[2022-06-21]

肺癌是我国30年来发生率增长最快的恶性肿瘤。2021年1月,国际癌症研究机构团队在美国癌症学会旗下权威杂志《临床医师癌症杂志》(CA: A Cancer Journal for Clinicians)发表了最新的全球癌症统计报告。[1]报告显示我国2020年肺癌发病81.6万例,病死71.5万例,肺癌居我国癌症发病谱和死因谱(男女合计,按新发病例数排序)的第一位。[2]


近十年来,晚期非小细胞肺癌(nonsmall celllung cancer,NSCLC)的治疗,尤其是靶向治疗,取得了极大的进展,在非小细胞肺癌的靶向药治疗中,EGFR基因在亚裔人群中更为常见,目前针对EGFR基因作为靶点的靶向药物种类繁多,目前已上市的EGFR抑制剂主要分为以吉非替尼为代表的一代EGFR抑制剂、以阿法替尼为代表的二代EGFR抑制剂、以奥希替尼为代表的三代EGFR抑制剂,以上三代EGFR抑制剂,都有针对的EGFR突变的特异/敏感位点,如经典的L858R、19del、T790M等,可明显提高患者治疗的客观缓解率和延长无进展生存时间(PFS),并显著提高生活质量。但遗憾的是,靶向治疗的获得性耐药总是不可避免。[3]


同时非小细胞肺癌的耐药又分为EGFR依赖型与EGFR非依赖型,根据治疗策略不同,耐药机制亦大相径庭。[4]


▲四代抑制剂机制位点介绍



目前,EGFR已上市最新的三代药物就是“明星”靶向药奥希替尼,虽然让很多肺癌患者成功“续命”,但是也难逃“耐药”的宿命。这时候,四代EGFR抑制剂就成了“众望所归”。在不久前结束的AACR(美国癌症研究协会)2020年会上,公布了多项肺癌靶向治疗领域的研究进展,包括表皮生长因子受体(EGFR)靶向治疗进展、耐药相关进展以及其他非小细胞肺癌(NSCLC)靶点的靶向治疗进展,其中也包含不少关于第四代EGFR抑制剂的研究。


那么第四代的EGFR抑制剂有哪些,主要针对哪些位点呢?


注:目前第四代EGFR抑制剂均处在临床研究的不同阶段,尚未获得FDA/NMPA正式批准。


01 BLU-945


BLU-945是Blueprint公司研发的一种强效、选择性第四代EGFR-TKI,可以靶向携带EGFR T790M的突变及C797S的突变。研究显示83%携带T790M突变患者服用BLU-945后T790M的ctDNA降低了,81%携带C797S突变患者服用BLU-945后C797S的ctDNA降低了。ctDNA降低是剂量依赖性的,剂量越大效果越好,400mg每天一次队列的所有患者T790M和C797S的ctDNA都降低了,有3例完全清除。肿瘤体积评估显示有2例 19del+T790M+C797S三重突变患者,接受400mg每天一次BLU-945治疗,肿瘤明显缩小,而接受100-200mg每天一次BLU-945治疗的患者中有2例疾病稳定。[5]




02 BLU-701


BLU-701是一种高选择性、强效的EGFR酪氨酸激酶抑制剂,具有对抗EGFR激活突变和C797S耐药突变的活性。在临床前研究中显示了显著的中枢神经系统(CNS)渗透能力。在携带基线脑转移瘤的EGFR突变NSCLC患者中,高达40%的疾病进展涉及CNS转移。


▲来源:美国癌症研究协会(AACR)2022年会



▲来源:美国临床肿瘤学会(ASCO)2022年会


中国国家药监局药品审评中心(CDE)官网公示,Blueprint Medicines公司和再鼎医药共同申报了BLU-945胶囊的临床试验申请。再鼎医药拥有其在大中华区的开发和独家商业化权益。在日前举行的美国化学会(ACS)春季大会上,Blueprint Medicines首次公布了该候选药的化学结构。


▲来源:www.chinadrugtrials.org.cn


03 BPI-361175


BPI-361175是由贝达药业自主研发的新分子实体化合物,是一种新型强效、选择性的第四代EGFR口服小分子抑制剂,拟治疗携带EGFR C797S突变及其他EGFR相关突变的非小细胞肺癌。


临床前研究结果显示,BPI-361175具有良好的抗肿瘤活性、安全性、耐受性和药代动力学特征,或可进一步改善耐药、提升疗效,满足迫切的临床需求。目前,国内外针对携带EGFR C797S突变的药物均处于临床前或早期临床阶段,尚无药物上市,2021年2月, BPI-361175获国家药品监督管理局批准开展临床试验,2021年8月该项目I期临床研究第一例受试者成功入组,顺利完成首次给药。BPI-361175在美国属于505(b)(1)途径上市产品。[6]


▲其他仅限临床前研究的四代抑制剂


04 BBT-176


BBT-176 旨在抑制第三代 EGFR 抑制剂(如奥希替尼(Tagrisso))进展后具有 C797S 三重突变的EGFR信号通路。C797S突变是与EGFR TKI 耐药相关的最常见突变,在接受第三代EGFR TKI治疗的患者中发生率为7%至24%,目前尚无针对这些突变的靶向药物在售。


在一项开放标签1/2期试验 (NCT04820023) 中,研究人员正在研究BBT-176在一组晚期非小细胞肺癌患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤疗效。尚未公布结果。[6]



05 WJ13404


WJ13404为第四代EGFR抑制剂,2020年9月君实生物与微境生物宣布双方达成合作协议,在全球范围内就微境生物的四款在研抗肿瘤小分子药物(XPO1抑制剂、Aurora-A抑制剂、EGFR-exon20抑制剂、第四代EGFR抑制剂)进行共同开发、生产及商业化。


▲来源:www.chinadrugtrials.org.cn


06 TQB3804


TQB3804是由我国正大天晴药业集团研发的第四代口服 EGFR靶向药,前期实验结果显示,对于因C797S突变耐药的患者,TQB3804效果显著。该药除了可以解决奥希替尼耐药,还对1/2 代TKI耐药后的 T790M 双重突变有疗效。研究显示,该药对于d746-750(19del)/T790M/C797S、L858R/T790M/C797S、d746-750/T790M 及 L858R/T790M 的 IC50 值为0.46、0.13、0.26及0.19nM,提示对于1/2/3代TKI耐药后出现EGFR三重及二重突变的肿瘤细胞都有不错的抑制能力。TQB3804在 19del/T790M/C797S的不同模型中,都能较好地延缓肿瘤的增长,而奥希替尼却无法阻止 C797S 肿瘤的生长。目前TQB3804的 I 期研究(NCT04128085)计划招募30例受试者,口服给药28天,每日一次,主要研究者为吴一龙教授。[6]





此外,还有一部分的四代EGRF抑制剂处于临床前研究:


EAI045:全球第一个EGFR第四代抑制剂,但是必须和西妥昔单抗联合使用才能显示出药效。虽然对野生型EGFR具有很好的选择性,但是西妥昔单抗在临床上使用时会出现脱靶现象,会对野生型EGFR产生毒副作用,目前该药已停止研发。


JBJ-04-125-02:Michael J. Eck教授研究团队以其为EAI045基础,再次对药物进行优化,得到了药效高、毒性小、对EGFR 突变有效的新型变构抑制剂—JBJ-04-125-02。值得注意的是,JBJ-04-125-02 联合奥希替尼在多种小鼠模型中均能更有效地抑制肿瘤的生长,且显著地缩小肿瘤体积。此研究为第四代EGFR 靶向药的发展奠定了基础,希望在不久的将来可以进入临床实验。


CH7233163:属于ATP竞争的非共价抑制剂,结合于EGFR的αC-helix-in构象。与奥希替尼不同的是,CH7233163以非共价键结合方式作用于19Del、L858R和T790M,并不受C797S突变的干扰,而且对野生EGFR抑制较弱。


注:以上仅列举部分,不含全部临床前研究阶段的EGFR四代抑制剂。


最后小结

近年来非小细胞肺癌靶向治疗取得诸多研究成果,有许多患者因这些药物获得收益,获得性耐药是靶向治疗绕不开的话题,犹如达摩克利斯之剑,同时非小细胞肺癌肺癌耐药机制亦是多样化的,通过基因检测发现耐药机制,针对不同机制进行个体化治疗才是可行之道。期待有更多临床试验结果的公布,为不同机制的耐药患者,带来更多的选择与获益。


参考文献

[1] International Agency for Research on Cancer. Latest global cancerdata: Cancer burden rises to 19. 3 million new cases and 10. 0million cancer deaths in 2020[EB /OL]


[2]  2020全球癌症统计报告解读


[3] Sacher AG, et al. Cancer. 2014;120:2289–2298; 2. Langer C, et al. J Clin Oncol. 2013;31:3303–3306; 3. Wu YL, et al. Lancet Oncol. 2017;18:1454–1466


[5]https://www.blueprintmedicines.com/wp-content/uploads/2021/04/Blueprint-Medicines-AACR-2021-BLU-945-Lung-Cancer-Poster.pdf


[6] Home - ClinicalTrials.gov