当前位置:首页 > 新闻资讯 > 行业新闻

NEWS

新闻资讯

科研合作

奥希替尼耐药分析:一线地位无可撼动,多重耐药机制有待探索

新闻来源: 发布时间:[2022-06-30]

肺癌是全球发病率第二、死亡率第一的恶性肿瘤[1,2] 2020年全球肿瘤流行病统计数据GLOBOCAN分析报告显示,全球肺癌新发例数达220.7万,仅次于乳腺癌;死亡例数达179.6万,居各癌种首位。在我国,肺癌不仅是发病率第一,也是死亡率第一的恶性肿瘤[2,3]2020年我国肺癌预估新发病例达81.6万,占所有新发癌症的17.9%,死亡例数达71.5万,占癌症总死亡人数的23.8%[4]。按年龄标化率(age standardized rate, ASR)预计,2020年我国肺癌男女发病率分别为ASR 47.8/10万和22.8/10万,死亡率分别为ASR 41.8/10万和19.7/10万[4]




肺癌可分为非小细胞肺癌(non small cell lung cancer, NSCLC)和小细胞肺癌两大病理组织学类型,其中NSCLC最为常见,占所有肺癌的85%[5]。对于驱动基因阴性晚期NSCLC,传统含铂双药化疗的中位无进展生存期(median progression free survival, mPFS)仅4个月-6个月,中位总生存期(median overall survival, mOS)仅10个月-12个月。[6 -9]

 

酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)能给EGFR突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来显著的临床获益,改变了EGFR突变肺癌的治疗格局。

 

 

1奥希替尼的耐药性机制

 

一种精确的医学方法已成功应用于医学肿瘤学,以治疗非小细胞肺癌(NSCLC),通过识别靶向驱动分子畸变;激活表皮生长因子受体(EGFR)的突变是最常见的。奥希替尼是一种第三代、野生型保留型、不可逆的EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI),当发现T790M耐药突变时,在进展到第一代和第二代EGFR-TKIs后,最初显示出显著的活性。

 

此后,在FLAURA试验中报道,基于第一代TKIs厄洛替尼和吉非替尼的总体生存获益的治疗标准。对于继续使用奥希替尼的患者,识别耐药性机制对于开发新的靶向治疗方法至关重要。此外,目前正在为无法识别特定耐药性机制的病例开发创新药物或联合疗法。

 

在这篇综述中,我们分析了EGFR突变NSCLC的后奥希替尼治疗方案,并对正在进行的临床试验进行了展望。提出了一种指导,在FLAURA试验中报道,基于第一代TKIs厄洛替尼和吉非替尼的总体生存获益的治疗标准。对于继续使用奥希替尼的患者,识别耐药性机制对于开发新的靶向治疗方法至关重要。此外,目前正在为无法识别特定耐药性机制的病例开发创新药物或联合疗法。

 

▲对奥希替尼的耐药性机制和克服耐药性的潜在治疗策略[10]

 

无论是一线还是二线使用奥希替尼,都不可避免的会出现耐药。

 


▲非小细胞肺癌EGFR TKI耐药机制[11]

 

2奥希替尼治疗策略[12]

 

 

 

3使用奥希替尼治疗NSCLC进展的建议方法

 

如果临床怀疑进展为奥希替尼,建议对胸部、腹部、骨盆和中枢神经系统进行完整的成像。当进展无症状且病情缓慢增长时,除了严格的临床和放射学监测疾病外,继续使用奥希替尼是一个合理的选择。LAT与疾病寡进展部位的关联可能改善预后。此外,中枢神经系统进展有限的患者在接受局部治疗(选定病例为立体定向放疗或神经外科)时应继续使用奥希替尼。如果中枢神经系统受累范围广泛且有症状,应采用不同的高颅内穿透的全身治疗(如卡铂/培美曲塞化疗)作为替代或局部治疗(即全脑照射)。

 

 

▲奥希替尼耐药后疾病进展的潜在应对策略

 

4其他正在进行的临床试验

 

目前,其他I/II期研究正在进行中,以评估克服奥希替尼耐药性的新联合方法的安全性和临床活性。

 

ORCHARD试验(NCT03944772)正在研究奥希替尼一线进展的多种治疗方案,这是一项开放标签的生物标志物导向的II期研究,具有创新的平台设计。入组患者在疾病进展时接受肿瘤活检,以确定耐药性机制,并根据生物标志物分析,被分配到适当的治疗组。生物标志物阳性患者被分配到A组的生物标志物匹配研究治疗,包括MET扩增时奥希替尼联合savolitinib,C797X EGFR突变时吉非替尼,EFGR扩增时necitumumab,以及其他未来可能添加的组合。患者没有生物标志物分配到一个研究治疗(durvalumab+铂化疗,奥希替尼+necitumumab,或进一步组合)在B组,C组在观察组,有一些患者不符合前两组中的条件,并按照当地的实践进行治疗。该研究I/II期研究(NCT03784599)正在研究奥希替尼的联合使用。

 

 

▲正在进行的关于在EGFR突变的NSCLC中获得性对奥希替尼的耐药性的临床试验

 

参考文献

 

[1] Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, et al. Cancer Statistics, 2021. CA Cancer J Clin, 2021, 71(1): 7-33. doi: 10.3322/caac.21654

 

[2] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCA N estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin, 2021. doi: 10.3322/ caac.21660

 

[3] Chen W, Zheng R, Baade PD, et al. Cancer statistics in China, 2015. CA Cancer J Clin, 2016, 66(2): 115-132. doi: 10.3322/caac.21338

 

[4] https://gco.iarc.fr/

 

[5] Rosell R, Karachaliou N. Large-scale screening for somatic mutations in lung cancer. Lancet, 2016,387(10026):1354-1356.doi:10.1016/S0140-6736(15)01125-3

 

[6] Socinski MA, Bondarenko I, Karaseva NA, et al. Weekly nab-paclitaxel in combination with carboplatin versus solvent-based paclitaxel plus carboplatin as first-line therapy in patients with advanced non-smallcell lung cancer: final results of a phase III trial. J Clin Oncol, 2012, 30(17): 2055-2062. doi: 10.1200/JCO.2011.39.5848

 

 

[7] Hayashi H, Okamoto I, Morita S, et al. Postprogression survival for firstline chemotherapy of patients with advanced non-small-cell lung cancer. Ann Oncol, 2012, 23(6): 1537-1541. doi: 10.1093/annonc/mdr487

 

[8] Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al. Phase III study comparing c i s pl at i n plu s gemc it abi ne w it h c i s pl at i n plu s pemet re xed i n chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2008, 26(21): 3543-3551. doi: 10.1200/jco.2007.15.0375

 

[9] Paz-Ares LG, de Marinis F, Dediu M, et al. PARAMOUNT: Final overall survival results of the phase III study of maintenance pemetrexed versus placebo immediately after induction treatment with pemetrexed plus cisplatin for advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 2013, 31(23): 2895-2902. doi: 10.1200/jco.2012.47.1102

 

[10] Treating disease progression with osimertinib in EGFR-mutated non-smallcell lung cancer: novel targeted agents and combination

 

[11] Nat Cancer 2, 377–391 (2021)

 

[12] Front Oncol. 2020 Dec 18;10:602762.


—— 仅供科研参考使用 ——