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低级别浆液性卵巢癌的分子机制和靶向治疗

新闻来源: 发布时间:[2022-09-07]

卵巢恶性肿瘤中上皮性癌(EOC)最为常见,占80%~90%;浆液性卵巢癌(SOC)约占EOC的70%~75%。低级别浆液性卵巢癌(LGSOC)是一种较为少见的上皮性癌,约占浆液性卵巢癌的6%~10%,占全部卵巢癌的约5%。其临床和分子生物学特征与高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)不同。LGSOC多见于年轻女性,生长缓慢,肿瘤呈惰性,但发现时亦常为进展期,10年的生存率较低(10%~20%)。LGSOC对以铂类为基础的化疗相对不敏感;其经常携带KRAS和BRAF基因突变,MEK抑制剂等靶向治疗可能发挥重要作用[1-5]


病因与分子机制

LGSOC通常继发于浆液性交界性肿瘤(SBOT),约60%的LGSOC与SBOT相关[2],也有说相关度达到75%以上[3]。也有假说认为输卵管上皮脱落并种植于卵巢和腹膜表面,从而继发输卵管内膜异位症,在此基础上出现不典型增生,进而发展为SBOT和LGSOC[3]

SBOT经过一系列的基因突变进展成为LGSOC,其中包括BRAF、KRAS和ERBB2基因突变,最终导致MAPK通路持续活化。LGSOC经常携带KRAS(19%~55%)和BRAF(0~33%,平均5%)基因突变,也可能存在NRAS、USP9X和EIF1AX突变,9p缺失或CDKN2A/2B杂合性缺失。KRAS基因突变可能是LGSOC进展的致癌驱动因素,也与肿瘤复发有关。MAPK是LGSOC的重要分子通路,除了基因突变外,MAPK通路基因的缺失和融合可能也与MEK抑制剂疗效相关。部分LGSOC患者也可能存在PI3K/AKT/mTOR通路活化[3-4]

一项较大规模的LGSOC基因研究(n = 71)分析了来自全外显子组测序队列的127个候选基因,以生成突变和拷贝数变异数据;并进行了免疫组织化学(IHC)检测,评估了雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)、p53和CDKN2A状态。靶向测序发现47%的病例存在RAS/RAF通路基因(KRAS(26.7%)、BRAF(12.6%)和NRAS(8.5%))突变,以及USP9X(27%)、MACF1(11%)、ARID1A(9%)、NF2(4%)、DOT1L(6%)和ASH1L(4%)等推定的驱动基因突变。IHC显示频繁的ER/PR阳性(85%),以及CDKN2A蛋白丢失(10%)和CDKN2A蛋白过表达(6%)。CDKN2A的缺失或过表达与较短的疾病特异性生存期(DSS)有关。所有样本均为p53野生型[5]

LGSOC队列突变谱[5]


研究也分析了同源重组修复缺陷(HRD)状态,与HGSOC不同,LGSOC的平均HRD分数仅为3(0至48分布),仅有3例评分大于42分被判为阳性。一例HRD为43分的样本同时存在BRCA2移码突变(p.T2722Nfs*8)和拷贝数中性杂合性缺失(LOH)。研究提示PARP抑制剂可能给HRD阳性的LGSOC患者带来获益,但尚需更多的临床研究[5]

HRD分数汇总[5]


组织学诊断和鉴别

LGSOC主要通过对活检或手术标本进行病理学分析明确诊断。SOC组织学分级采用二级系统,主要分级依据是基于核异型性和核分裂指数:轻到中度异型性,每10个高倍镜下(HPF)≤12个核分裂,诊断为LGSOC;具有明显核异型性,每10个HPF>12个核分裂,诊断为HGSOC[3]。其临床特征也不尽相同,具体的特征见下表。

LGSOC和HGSOC的临床特征[3]


治疗方法概述[3]

手术是LGSOC的主要治疗手段,化疗或内分泌治疗也是推荐的治疗方案。复发性LGSOC患者有多种选择,包括二次肿瘤细胞减灭术(SCRS)、化疗、内分泌/激素治疗、靶向抑制剂和临床试验。同时在允许的情况下进行分子测序获得体细胞突变谱,以便确定******治疗靶点。

AGO数据库回顾性研究表明,LGSOC初始化疗的耐药率为4%~25%,多数治疗选择的化疗方案类推于HGSOC,即实施肿瘤细胞减灭术(CRS)后选择以铂类和紫杉醇联合化疗方案。复发患者对化疗的反应率更低(3.7%),但由于缺乏前瞻性研究支持,复发性LGSOC除激素治疗外,化疗依然是治疗的选择。LGSOC对新辅助化疗的反应基本与初始化疗相当,且LGSOC对新辅助化疗的敏感性远不及HGSOC,不推荐新辅助化疗用于晚期LGSOC。

鉴于初治及复发LGSOC对化疗反应率低,Ⅰc期和Ⅱ~Ⅲ期患者术后均可选择内分泌治疗,包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、亮丙瑞林和他莫昔芬,复发患者使用内分泌治疗,也有一定的疗效。

靶向治疗

LGSOC患者,特别是晚期患者易复发。对于这部分患者,全面的体细胞基因检测对于治疗方案的选择尤为重要[2]。目前,部分证据支持MEK抑制剂、BRAF抑制剂和贝伐珠单抗治疗LGSOC的有效性。

II/III期开放标签、随机GOG-0281试验(NCT02101788)比较了MEK1/2抑制剂曲美替尼与标准治疗组(来曲唑、多柔比星脂质体、紫杉醇周疗、他莫昔芬或托泊替康)治疗复发性LGSOC的效果,共纳入260例患者。与标准治疗组比较,曲美替尼显著延长了复发性LGSOC患者的中位无进展生存期(PFS)(13.0个月vs 7.2个月,风险比(HR)=0.48,P<0.0001)。客观缓解率(ORR)为26%比6%(优势比(OR)=5.4,P<0.0001),另有59%的患者疾病稳定至少8周。肿瘤缓解时间延长(13.6个月vs 5.9个月)。中位总生存期(OS)为37.6个月vs 29.2个月(HR=0.76,P=0.056),有利于曲美替尼组。基于这一临床试验结果,NCCN指南推荐曲美替尼用于复发性LGSOC的靶向治疗(2A类)[2-3][6]

主要终点PFS的KM曲线[6]


III期开放标签的MILO/ENGOT-ov11研究(NCT01849874)以303例复发性LGSOC患者为研究对象,观察Binimetinib与医师选择性化疗(PCC)方案的疗效,PCC包括紫杉醇、多柔比星脂质体和托泊替康。主要终点为盲态独立评审委员会(BICR)评估的PFS,Binimetinib组对比PCC组,中位PFS为9.1个月vs 10.6个月(HR=1.21,P=0.807),因评估难以达到主要研究结局而提前终止该试验[7]。但是,NCCN认为Binimetinib组的研究者评估的PFS和ORR等数据优于PCC组,并且KRAS突变可能预测对Binimetinib的应答。综上,NCCN指南推荐Binimetinib用于复发性LGSOC的靶向治疗(2B类)[2][7]

BICR(A)和研究者(B)评估的PFS的KM曲线[7]


最近复发性LGSOC患者有了新的选择,今年6月,FDA批准BRAF抑制剂达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变的不可切除或转移性实体瘤患者的后线治疗。这一获批基于多项临床试验结果,其中一项是单臂、开放标签的II期NCI-MATCH试验的子协议H(EAY131-H,NCT02465060)。研究纳入了6例妇科肿瘤患者,其中5例为LGSOC,ORR达到了80%。研究的总体中位PFS为11.4个月,中位OS为28.6个月。据此,NCCN指南推荐达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变的复发性LGSOC的靶向治疗(2A类)[2][8][9]

自基线的肿瘤体积变化瀑布图-达拉+曲美[9]


在HGSOC中应用广泛的PARP抑制剂,在临床试验的入组标准中清一色地没有纳入LGSOC患者[10]。前述中也提到LGSOC的分子机制与HGSOC不同,HRD评分一般较低,所以目前没有临床研究数据支持LGSOC患者使用PARP抑制剂的疗效。但指南中也提到,PARP抑制剂一线维持治疗主要适用于HGSOC和子宫内膜样癌组织学类型,也适用于BRCA1/2突变的其他EOC组织学类型[11]

FDA分别于2018年11月26日和2019年8月15日批准了trk抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼用于治疗携带NTRK基因融合的不可切除或转移性实体瘤患者[8]。其中恩曲替尼的临床研究纳入了两例妇瘤患者,一例为卵巢癌,一例为内膜癌,均达到了部分缓解(PR)[12]。NCCN指南推荐这两种药物用于NTRK融合阳性的复发性卵巢癌的靶向治疗(2A类)[2]。NMPA分别于今年4月8日和7月26日批准了两款药物在国内上市,这增加了复发患者的可选疗法[13]。但没有数据支持LGSOC患者NTRK的融合频率和使用trk抑制剂的疗效。

自基线的肿瘤体积变化瀑布图-恩曲替尼[10]


抗血管生成药物贝伐单抗已获批与化疗联用及之后的单药维持治疗,用于III至IV期卵巢癌患者术后辅助治疗,或铂敏感的复发性卵巢癌患者;以及与化疗联用用于铂耐药的复发性卵巢癌患者[8]。贝伐单抗针对复发性LGSOC也有一些回顾性研究,主要以联合化疗为主,ORR在50%左右;单一应用贝伐单抗的研究少见。除此以外,多种靶向药物联合,如EGFR抑制剂联合MEK抑制剂、MEK抑制剂联合PI3K/mTOR抑制剂的研究亦有开展[3]。因帕博利珠单抗和Dostarlimab这两种免疫检查点抑制剂(ICIs)获批泛实体瘤抑制剂,及临床试验中纳入了卵巢癌患者,NCCN指南推荐这两种药物用于复发性卵巢癌的免疫治疗(2A类)[2]



总结

LGSOC虽然发病率远低于HGSOC,但其分子通路、生物学行为、临床特征均与HGSOC不同,不能简单地照搬HGSOC的治疗方法。除化疗和内分泌治疗外,MEK抑制剂、BRAF抑制剂、贝伐单抗等也常用于复发性LGSOC患者的靶向治疗;PARP抑制剂、trk抑制剂、ICIs等可能有潜在的应用价值。

飞朔生物的HRD检测除了包含37个HRR基因、GIS评分和5个MMR基因外,还包括了KRAS、BRAF等8个肿瘤常见基因,可全面提示LGSOC患者的靶向治疗获益。



参考文献

[1] CSCO卵巢癌诊疗指南2020

[2] NCCN卵巢癌临床诊疗指南2022 v3

[3] 低级别浆液性卵巢癌的专家共识(2020年版)

[4] 2020 WHO classification of female genital tumours

[5] J Pathol. 2021 Jan;253(1):41-54.

[6] Lancet. 2022 Feb 5;399(10324):541-553.

[7] J Clin Oncol. 2020 Nov 10;38(32):3753-3762.

[8] FDA官网数据

[9] J Clin Oncol. 2020 Nov 20;38(33):3895-3904.

[10] ClinicalTrails官网数据

[11] 卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南

[12] Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):271-282.

[13] NMPA官网数据


——仅供科研参考适用——