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多种癌症可带HER2基因突变,HER2靶向治疗结合化疗如「导航」狙击癌细胞

新闻来源: 发布时间:[2022-10-11]

NO.1

什么是HER2基因


人表皮生长因子受体(HER)受体家族在多种癌症的发病机制中起核心作用。它们通过多种信号传导途径调节细胞生长、增殖和分化。该家族由4个主要成员组成:HER-1,HER-2,HER-3,HER-4。所有4种HER受体都包括一个富含半胱氨酸的细胞外配体结合位点,一个跨膜亲脂片段和一个具有络氨酸激酶催化活性的细胞内结构域。HER2受体是一个由1255个氨基酸组成,185KD跨膜糖蛋白,位于人类第17号染色体长臂。HER2没有已知的直接激活配体,可能组成性的处于激活状态或与其他家族成员如HER1或HER3异二聚化后变得有活性。HER2的扩增或过表达发生在大约15%-30%的乳腺癌和10%-30%的胃癌/胃食管癌中,可作为预后的预测生物标志物。HER2的过表达也见于如卵巢癌、子宫内膜癌、膀胱癌、肺癌等其他癌种。

HER家族成员主要转导调节通路[1]



NO.2

HER2在乳腺癌中


大多数关于HER2的研究都是在乳腺癌中进行的,发现它会诱导乳腺癌的发生。HER2在15%-30%的浸润性乳腺癌中过度表达,具有预后和预测意义。乳腺癌可以有多达25-50个HER2基因拷贝,并且HER2蛋白增加多达40-100倍。HER2基因扩增与乳腺癌中较短的无病生存期和总生存期有关。HER2扩增还与疾病的病理阶段、肿瘤的腋窝淋巴结数目、组织学类型以及雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)的缺失显著相关。证据表明HER2扩增是人类乳腺肿瘤发生的早期事件,几乎一半的原位导管癌中可见HER2扩增。HER2扩增的乳腺癌增加了对某些细胞毒性化疗剂的敏感性和对某些激素剂的抗性,并增加了向脑转移的倾向。


按HER2突变状态分层的浸润性乳腺癌患者存活率[2]


新辅助化疗或术前全身治疗最初用于不能手术的乳腺癌患者。几项临床试验已经证明,新辅助治疗增加了适合进行保乳手术的患者的比例,并且显示出与辅助治疗相比相同的生存益处。此外,新辅助疗法提供了生物体内关于肿瘤的反应信息。几项试验和荟萃分析表明,新辅助治疗后的病理反应和预后之间有很强的相关性。新辅助治疗后达到病理完全缓解(pCR)的患者显示出明显优于残留疾病患者的无事件生存率,尤其是HER2阳性和三阴性乳腺癌患者[3]


NO.3

HER2在胃癌中


对166名胃癌患者的研究中观察到,HER2过表达最常见于胃食管结合部(GEJ)肿瘤和具有肠型组织学的肿瘤。其他研究也证实了在GEJ肿瘤和肠道亚型中HER2阳性率较高。HER2过表达与胃癌预后不良直接相关。在一项对260例胃癌的研究中,HER2过表达是一个独立的负预后因素,HER2染色强度与肿瘤大小、浆膜浸润和淋巴结转移相关。其他研究也证实了HER2在胃癌中过度表达的负面影响。


NO.4

HER2在食管癌中


HER2在0-83%的食道癌中过度表达,腺癌(10-83%)的阳性率高于鳞状细胞癌(0-56%)。在对713名手术切除食管腺癌(EAC)患者的研究中发现,17%的患者HER2阳性,并且与较低的肿瘤分级、较低的侵袭性、较少的恶性淋巴结和邻近巴雷特食管(BE)的存在显著相关。一项研究发现,HER2扩增的EACs中HER2的异质性是更差的癌症特异性生存率的独立预测因子。除了EAC,HER2过表达也被发现是食管鳞状细胞癌生存的负预测因子。


NO.5

HER2在卵巢癌中


在20-30%的卵巢癌患者中可见HER2的过度表达。并确认了HER2过度表达与晚期上皮性卵巢癌低生存率的关系。在一个73例卵巢癌患者的队列中,HER2过表达的患者与正常表达的患者相比,生存率明显较差。此外,术前血清CA 125水平正常时,肿瘤高HER2表达的患者对初次治疗完全应答或再次剖腹探查阴性的可能性显著降低。尽管已经发现HER2过表达与较差的存活率相关,但是由于HER2强表达的低频率,HER2定向治疗的有效性仍受到限制。


NO.6

HER2在子宫内膜癌中


在子宫内膜浆液性癌中,已报道的HER2过表达率在14%至80%之间,HER2扩增率(通过荧光原位杂交)在21%至47%之间。据报道,子宫内膜样癌中HER2过表达和扩增的范围分别为1%至47%和0%至38%。HER2过表达和扩增都与子宫内膜癌的不良预后有关。HER2扩增的子宫内膜浆液性癌患者的总生存期明显短于未扩增的患者。此外,HER2拷贝数高(比率> 2.5)的患者比HER2扩增较低(比率2.0-2.5)的患者表现更差。


NO.7

其他癌症中的HER2


据报道,在肺癌中,HER2的过表达率约为20%。除了过度表达,HER2的突变也被报道存在于肺腺癌中。突变针对从不吸烟或轻度吸烟者、东方人种和女性。在浸润性尿路上皮膀胱癌中,扩增和/或过表达的范围为23%至80%的过表达和0%至32%的扩增。


NO.8

HER2的靶向治疗


曲妥珠单抗是一种结合HER2受体胞外段结构域IV的单克隆抗体。提出的曲妥珠单抗作用机制包括(1)抑制HER2脱落,(2)抑制PI3K-AKT途径,(3)减弱细胞信号,(4)抗体依赖性细胞毒性,(5)抑制肿瘤血管生成。曲妥珠单抗被批准作为包含阿霉素、环磷酰胺和紫杉醇的治疗方案的一部分,用于辅助治疗淋巴结阳性、HER2过度表达的乳腺癌妇女。该批准是基于接受曲妥珠单抗和化疗的女性与接受单独化疗的女性相比,无病生存期显著延长的证据。相关试验表明,无论曲妥珠单抗的化疗方案或给药顺序如何,曲妥珠单抗的使用均可使无病生存率提高约50%,总生存率提高约33%。在转移性HER2乳腺癌中,曲妥珠单抗也被推荐作为一线治疗。在一项III期试验中,与单纯化疗相比,曲妥珠单抗联合化疗显著改善了疾病进展时间、客观缓解率和1年生存率。


拉帕替尼是一种口服活性双酪氨酸激酶抑制剂,可阻断HER2和表皮生长因子受体(EGFR)通路。拉帕替尼被批准与卡培他滨联合治疗HER2过度表达的晚期和转移性乳腺癌患者,这些患者先前接受了蒽环类药物、紫杉烷和曲妥珠单抗等治疗。这是基于一项研究表明,当拉帕替尼与卡培他滨联合使用时,疾病进展的时间延迟。疾病进展的风险降低了51%,联合治疗与毒副作用的增加无关。


拉帕替尼也被批准与来曲唑联合用于治疗激素受体和HER2受体阳性的绝经后转移性乳腺癌。来曲唑联合拉帕替尼的耐受性良好,与单独使用来曲唑相比,其无进展生存期、总体缓解率和临床受益率明显更高。


Pertuzumab是一种人源化单克隆抗体,通过阻碍二聚化来阻断HER2受体的激活。Pertuzumab在不同于曲妥珠单抗的配体结合位点引发作用。它被批准与曲妥珠单抗和多西他赛联合用于HER2阳性的转移性乳腺癌患者,这些患者以前没有接受激素治疗或化疗。pertuzumab的批准基于Pertuzumab和Trastuzumab试验的临床评估结果。该试验比较了一线曲妥珠单抗加多西他赛(加安慰剂)与曲妥珠单抗加多西他赛加帕妥珠单抗治疗HER2阳性转移性乳腺癌的疗效。研究结果显示,除曲妥珠单抗和多西他赛外,接受帕妥珠单抗治疗的患者无进展生存期平均延长6.1个月,心脏毒性作用增加很少或没有增加。Pertuzumab也被批准与曲妥珠单抗和多西他赛联合用于HER2阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌患者的新辅助治疗。


Ado-trastuzumab emtansine是一种抗体-药物缀合物,由与细胞毒性剂mertansine (DM1)连接的单克隆抗体trastuzumab组成。大多数HER2阳性转移性乳腺癌患者最终会产生耐药性。ado-曲妥珠单抗通过利用曲妥珠单抗靶向DM1对HER2过表达细胞的细胞毒活性,提供了克服曲妥珠单抗耐药性的新机制。ado-曲妥珠单抗被批准作为单一药物用于治疗已经单独或联合接受曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的HER2阳性转移性乳腺癌患者。批准是基于EMILIA试验的结果,该试验将ado-trastuzumab与拉帕替尼加卡培他滨进行了比较。该研究显示,与拉帕替尼加卡培他滨相比,无进展生存期和总生存期显著延长,且毒性更低。


奈拉替尼是一种口服不可逆的HER2和EGFR酪氨酸激酶抑制剂。一项针对局部晚期乳腺癌(LABC)的II期开放性研究显示,36例首次接受曲妥珠单抗治疗的患者的16周无进展生存率为75%,而之前接受治疗的患者为51%。奈拉替尼的III期评估正在辅助曲妥珠单抗预处理的早期乳腺癌中进行。


阿法替尼是一种口服不可逆抑制剂,作用于EGFR/HER1、HER2和HER4。阿法替尼治疗HER2阳性的MBC进展性曲妥珠单抗后的II期研究结果显示,35例可评估患者中有4例部分缓解[4]


HER2已经作为乳腺癌和胃癌的预后和预测的生物标志物,针对HER2的疗法彻底改变了HER2过表达的乳腺癌和胃癌的治疗并改善了临床结果。各种新型HER2定向药物单独或联合使用正在研究中,在不久的将来,我们期待HER2定向疗法更多新的影响。




参考文献

[1] Mol Biol Int. 2014;2014:852748


[2] Technol Cancer Res Treat. 2021 Jan-Dec;20:1533033820983298


[3] Chin Clin Oncol. 2020 Jun;9(3):32


[4] Biomed Rep. 2013 Jul;1(4):499-505



——仅供科研参考使用——