1.背景

据IARC 2020年全球最新癌症负担数据显示，全球乳腺癌新发病例高达226万例，已取代肺癌成为全球最常见的恶性肿瘤，死亡人数亦居全球女性恶性肿瘤死亡人数首位^［1］。乳腺癌发病常与遗传因素有关，在40~60岁或绝经期前后的妇女发病率较高。目前，早期乳腺癌的诊治决策已较规范，但也存在部分低风险患者治疗过度以及高风险患者治疗不足现象，而且晚期乳腺癌患者的治疗现状整体仍不乐观。乳腺癌是一种分子水平异质性很高的恶性肿瘤，病理分型结合分子标志物是常规的诊断方式。分子分型可助力乳腺癌的分类分层精准治疗，目前基因变异检测（如BRCA和PIK3CA 基因突变等）已成为乳腺癌靶向治疗的伴随诊断。未来随着二代测序技术的普及和检测费用的降低，个体化治疗方案将有望成为现实。

▲乳腺癌的流行病学数据

2.临床分型

基于ER、PR、HER2及Ki67的临床分型乳腺癌的临床分子分型根据雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人类表皮生长因子受体2（HER2）及增殖指数Ki67表达状态将乳腺癌分为5类，即 Luminal A型、Luminal B型（HER2阴性）、Luminal B 型（HER2 阳性）、HER2 阳性、三阴性。

三阴性乳腺癌和基底型乳腺癌之间的吻合度约为80%，三阴性乳腺癌也包括一些特殊类型乳腺癌，如髓样癌和腺样囊性癌，这类癌的复发转移风险较低。

▲乳腺癌分子检测分型^[2]

3.PAM50 分子分型

PAM50 分子分型是通过检测乳腺肿瘤组织中 55 个基因的表达，再根据基因的表达水平对乳腺癌进行分子分型，然后根据分子亚型分布及增殖指数并通过统计权重计算出远处转移的风险指数（ROR，0~100）^［3］。

乳腺癌分子分型来源于Perou教授提出的基于55基因表达（mRNA）的检测方法。该分子分型将乳腺癌分为管腔A（Luminal A）型、管腔B（Luminal B）型、HER2富集（HER2-enriched）型和基底细胞（Basal-like）型4个亚型。PAM50 可揭示传统分子分型中的 ER 和HER2异质性问题。有研究显示，ER弱阳性中有62%为基底样型，27%为HER2富集型；HER2低表达人群中有44.7%为HER2富集型，11.4%为基底样型，19.5%为Luminal A型，15.5% 为Luminal B型^［4］。

▲分子亚型指导乳腺癌临床治疗^[5]

4.“复旦四分型”

复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队基于对465例我国三阴性乳腺癌患者的多组学分析而在国际上首次提出将三阴性乳腺癌分为“复旦四分型”：免疫调节型（IM）、腔面雄激素受体型（LAR）、基底样免疫抑制型（BLIS）、间质型（MES）。

该团队研究对转移性肿瘤样本进行了复旦大学上海癌症中心（FUSCC）NGS的靶向测序。[6]难治性三阴性乳腺癌中最常见的突变基因包括TP53（72%）、PIK3CA（18%）、PTEN（10%）、KMT2D（9%）和TSC2（9%）（如下图）。该团队研究还发现“复旦四分型”中每种亚型的驱动基因靶点不同，进一步开展的“FUTURE”临床研究发现三阴性乳腺癌经“复旦四分型”而分类治疗的疗效优于传统治疗，尤其是IM型体现更为明显。专家共识指出：新的“复旦四分型”用于指导精准分类治疗有待更大样本的基于我国人群的临床试验验证。

▲难治性三阴性乳腺癌的基因组图谱

5.乳腺癌21基因分型

乳腺癌21基因检测是指检测乳腺癌肿瘤组织中6组，共21个不同基因的表达水平，包含增殖组、侵袭组、HER2组、雌激素组和其它组的16个乳腺癌相关基因，以及参照基因组的5个内参基因。乳腺癌21基因标志物的发现为有效、准确地预测患者的复发风险提供了新的途径。NSABP B-14和B-20研究发现针对淋巴结阴性、雌激素受体阳性患者21基因检测已经被证实比临床病理学指标更能准确预测乳腺癌远处复发转移风险。该项检测不仅可以作为一种诊断方法，而且还可以预测患者接受内分泌治疗或化疗的获益情况。

▲NCCN指南关于风险分层与临床意义的解释^[7]

6.总结

乳腺癌是一类高度异质性的肿瘤，各分子分型间发病年龄、临床特征、恶性程度及预后等方面各不相同。^[8]专家共识建议采用标准流程检测乳腺原发灶和转移灶ER、PR、HER2 及Ki67，根据临床分型进行预后判断和指导分类治疗，并将生物学标志物纳入TNM分期系统中，以进一步提高分期系统的精确性。另外应根据乳腺癌病人的分子分型制定出个体化治疗方案，最大限度地提高治疗的安全性和有效性，避免因过度治疗或治疗不足给病人带来危害。

▲临床上用于辅助治疗的方式

参考文献

[1] CA Cancer J Clin，2021，71（3）：209-249.

[2] 中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2019年版）

[3] J Clin Oncol，2018，36（8）：735-740.

[4] NPJ Breast Cancer，2021，7（1）：1.

[5] 《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》2017版

[6] Cell Research (2021) 31:178–186.

[7] NCCN乳腺癌临床诊疗指南2022年V1

[8] 基于靶标指导乳腺癌精准治疗标志物临床应用专家共识（2022版）

——此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点