肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤第１位^[1]。据IARC 2020 年全球最新癌症负担数据表明，2020年我国肺癌新发病例达81.55万，占所有新发恶性肿瘤的第一位，死亡病例达71.47万，占恶性肿瘤的第一位^[1]。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer,NSCLC）是肺癌中最常见的组织学类型，在肺癌中占比>80%。

近年来，免疫检查点抑制剂（immune checkpointinhibitors,ICIs）为晚期驱动基因阴性NSCLC的治疗带来重大突破，患者5年生存率从化疗时代的5%提升至13.4%-23.2%，ICIs已成为晚期NSCLC标准治疗。但以EGFR基因突变为代表的驱动基因阳性NSCLC既往一直被认为是免疫治疗的“禁区”，随着对靶向药物免疫调节作用的深入认识及临床证据的不断生成，免疫治疗有望为驱动基因阳性NSCLC患者带来新希望。

EGFR突变

EGFR基因突变是非鳞状NSCLC最常见的突变类型之一，在亚洲人群约为50%。临床前研究显示，EGFR信号通路激活不仅在肿瘤发生、发展中起重要作用，而且通过影响TME中的多个信号通路抑制抗肿瘤免疫反应，EGFR信号通路异常激活可能与抑制性免疫微环境相关。

初治EGFR敏感的患者，从目前的临床实验来看免疫治疗的疗效对于初治EGFR敏感突变晚期NSCLC患者的疗效获益与标准靶向治疗差距较大，且会相应增加毒副作用，所以免疫治疗目前不适合初治EGFR敏感的患者。

▲初治EGFR敏感的研究

ORIENT-31^[2]研究是一项随机、双盲、多中心、III期临床试验，在中国52家医院开展。纳入444例EGFR-TKIs治疗失败的NSCLC患者，并比较了信迪利单抗＋贝伐珠单抗生物类似物IBI305＋培美曲塞＋顺铂或信迪利单抗＋安慰剂2＋培美曲塞＋顺铂与安慰剂1＋安慰剂2＋培美曲塞＋顺铂治疗的疗效和安全性。基于ORIENT-31研究，表明信迪利单抗±贝伐珠单抗及化疗方案治疗晚期EFGR-TKIs耐药患者，相比传统化疗方案，中位PFS均能获得显著生存获益，为临床实践提供了更多选择的方案。因此，EGFR-TKIs耐药治疗，PD-1+贝伐+化疗治疗方案首次写入2022 CSCO 非小细胞肺癌诊疗指南。

▲CSCO指南对于EGFR耐药的NSCLC患者治疗推荐^[3]

ALK融合

ALK融合是NSCLC重要的致癌驱动因子之一。ALK融合基因变异比较少见，ALK融合在我国NSCLC中的发生率约为5.6％。ALK融合与肿瘤免疫原性低和非炎症性微环境相关,由于ALK融合的发生率较低，目前免疫治疗临床证据较少。而且多项研究都表明免疫治疗对于ALK融合的患者疗效有限，毒副作用却有增加。^[4]

KRAS突变

KRAS属于RAS基因家族，是NSCLC常见的致癌突变基因之一。NSCLC中KRAS基因突变在西方人群中更为常见，发生率为20％～30％，而在中国患者中为8％～10％。KRAS突变患者具有较高的TMB、PD-L1表达及肿瘤浸润淋巴细胞水平，会有更高的免疫原性。

一项荟萃（IMpower-150，Keynote-189，Keynote-042，Oak，Poplar和 CheckMate-057）分析，比较一线或二线抗PD-(L)1联合或不联合化疗治疗的随机试验数据，晚期KRAS突变型非小细胞肺癌化疗与单独化疗对比，纳入了1313个样本（386个KRAS突变型和927个KRAS野生型）结果：对于KRAS突变型NSCLC，抗PD-(L)1联合或不联合化疗对比单独化疗，OS延长显著相关，PFS也显著延长^[5]。

▲OS的Meta分析

▲PFS的Meta分析

其他突变

总结

虽然免疫治疗在晚期NSCLC患者的临床管理中已占据重要地位，但是对于驱动基因阳性NSCLC的免疫治疗，机制和临床探索均还处于相对初期的阶段，虽然对于EGFR-TKIs耐药患者，尽管双药化疗联合PD-1/PD-L1单抗联合贝伐珠单抗已经取得了良好的疗效，但不良反应仍限制了临床应用和患者获益,其他突变的临床证据仍不足以支持临床应用，因此仍然需要更多的证据来支持驱动基因阳性NSCLC免疫治疗临床治疗理念的不断更新及临床实践的快速发展。

参考文献

[1]《2020全球癌症报告》

[2] Lancet Oncol.2022 Sep;23(9):1167-1179

[3] 2022年CSCO非小细胞肺癌指南

[4] 晚期驱动基因阳性非小细胞肺癌免疫治疗专家共识（2022版）

[5] Cancer Immunol Immunother.2022 Mar;71(3):719-726.

——仅供科研参考使用——