‍‍‍‍‍卵巢恶性肿瘤中上皮性癌（‍‍‍‍EOC）最为常见，占80%~90%；浆液性卵巢癌（SOC）约占EOC的70%~75%。低级别浆液性卵巢癌（LGSOC）是一种较为少见的上皮性癌，约占浆液性卵巢癌的6%~10%，占全部卵巢癌的约5%。其临床和分子生物学特征与高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）不同。LGSOC多见于年轻女性，生长缓慢，肿瘤呈惰性，但发现时亦常为进展期，10年的生存率较低（10%~20%）。LGSOC对以铂类为基础的化疗相对不敏感；其经常携带KRAS和BRAF基因突变，MEK抑制剂等靶向治疗可能发挥重要作用[1-5]。

‍‍病因与分子机制‍‍

LGSOC通常继发于浆液性交界性肿瘤（SBOT），约60%的LGSOC与SBOT相关^[2]，也有说相关度达到75%以上^[3]。也有假说认为输卵管上皮脱落并种植于卵巢和腹膜表面，从而继发输卵管内膜异位症，在此基础上出现不典型增生，进而发展为SBOT和LGSOC^[3]。

SBOT经过一系列的基因突变进展成为LGSOC，其中包括BRAF、KRAS和ERBB2基因突变，最终导致MAPK通路持续活化。LGSOC经常携带KRAS（19%~55%）和BRAF（0~33%，平均5%）基因突变，也可能存在NRAS、USP9X和EIF1AX突变，9p缺失或CDKN2A/2B杂合性缺失。KRAS基因突变可能是LGSOC进展的致癌驱动因素，也与肿瘤复发有关。MAPK是LGSOC的重要分子通路，除了基因突变外，MAPK通路基因的缺失和融合可能也与MEK抑制剂疗效相关。部分LGSOC患者也可能存在PI3K/AKT/mTOR通路活化^[3-4]。

一项较大规模的LGSOC基因研究（n = 71）分析了来自全外显子组测序队列的127个候选基因，以生成突变和拷贝数变异数据；并进行了免疫组织化学（IHC）检测，评估了雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、p53和CDKN2A状态。靶向测序发现47%的病例存在RAS/RAF通路基因（KRAS（26.7%）、BRAF（12.6%）和NRAS（8.5%））突变，以及USP9X（27%）、MACF1（11%）、ARID1A（9%）、NF2（4%）、DOT1L（6%）和ASH1L（4%）等推定的驱动基因突变。IHC显示频繁的ER/PR阳性（85%），以及CDKN2A蛋白丢失（10%）和CDKN2A蛋白过表达（6%）。CDKN2A的缺失或过表达与较短的疾病特异性生存期（DSS）有关。所有样本均为p53野生型^[5]。‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍‍

LGSOC队列突变谱^[5]

研究也分析了同源重组修复缺陷（HRD）状态，与HGSOC不同，LGSOC的平均HRD分数仅为3（0至48分布），仅有3例评分大于42分被判为阳性。一例HRD为43分的样本同时存在BRCA2移码突变（p.T2722Nfs*8）和拷贝数中性杂合性缺失（LOH）。研究提示PARP抑制剂可能给HRD阳性的LGSOC患者带来获益，但尚需更多的临床研究^[5]。

HRD分数汇总^[5]

组织学诊断和鉴别

LGSOC主要通过对活检或手术标本进行病理学分析明确诊断。SOC组织学分级采用二级系统，主要分级依据是基于核异型性和核分裂指数：轻到中度异型性，每10个高倍镜下（HPF）≤12个核分裂，诊断为LGSOC；具有明显核异型性，每10个HPF＞12个核分裂，诊断为HGSOC^[3]。其临床特征也不尽相同，具体的特征见下表。

LGSOC和HGSOC的临床特征^[3]

治疗方法概述^[3]

手术是LGSOC的主要治疗手段，化疗或内分泌治疗也是推荐的治疗方案。复发性LGSOC患者有多种选择，包括二次肿瘤细胞减灭术（SCRS）、化疗、内分泌/激素治疗、靶向抑制剂和临床试验。同时在允许的情况下进行分子测序获得体细胞突变谱，以便确定******治疗靶点。

AGO数据库回顾性研究表明，LGSOC初始化疗的耐药率为4%~25%，多数治疗选择的化疗方案类推于HGSOC，即实施肿瘤细胞减灭术（CRS）后选择以铂类和紫杉醇联合化疗方案。复发患者对化疗的反应率更低（3.7%），但由于缺乏前瞻性研究支持，复发性LGSOC除激素治疗外，化疗依然是治疗的选择。LGSOC对新辅助化疗的反应基本与初始化疗相当，且LGSOC对新辅助化疗的敏感性远不及HGSOC，不推荐新辅助化疗用于晚期LGSOC。

鉴于初治及复发LGSOC对化疗反应率低，Ⅰc期和Ⅱ～Ⅲ期患者术后均可选择内分泌治疗，包括阿那曲唑、来曲唑、依西美坦、亮丙瑞林和他莫昔芬，复发患者使用内分泌治疗，也有一定的疗效。

靶向治疗

LGSOC患者，特别是晚期患者易复发。对于这部分患者，全面的体细胞基因检测对于治疗方案的选择尤为重要^[2]。目前，部分证据支持MEK抑制剂、BRAF抑制剂和贝伐珠单抗治疗LGSOC的有效性。

II/III期开放标签、随机GOG-0281试验（NCT02101788）比较了MEK1/2抑制剂曲美替尼与标准治疗组（来曲唑、多柔比星脂质体、紫杉醇周疗、他莫昔芬或托泊替康）治疗复发性LGSOC的效果，共纳入260例患者。与标准治疗组比较，曲美替尼显著延长了复发性LGSOC患者的中位无进展生存期（PFS）（13.0个月vs 7.2个月，风险比（HR）=0.48，P<0.0001）。客观缓解率（ORR）为26%比6%（优势比（OR）=5.4，P<0.0001），另有59%的患者疾病稳定至少8周。肿瘤缓解时间延长（13.6个月vs 5.9个月）。中位总生存期（OS）为37.6个月vs 29.2个月（HR=0.76，P=0.056），有利于曲美替尼组。基于这一临床试验结果，NCCN指南推荐曲美替尼用于复发性LGSOC的靶向治疗（2A类）^[2-3][6]。

主要终点PFS的KM曲线^[6]

III期开放标签的MILO/ENGOT-ov11研究（NCT01849874）以303例复发性LGSOC患者为研究对象，观察Binimetinib与医师选择性化疗（PCC）方案的疗效，PCC包括紫杉醇、多柔比星脂质体和托泊替康。主要终点为盲态独立评审委员会（BICR）评估的PFS，Binimetinib组对比PCC组，中位PFS为9.1个月vs 10.6个月（HR=1.21，P=0.807），因评估难以达到主要研究结局而提前终止该试验^[7]。但是，NCCN认为Binimetinib组的研究者评估的PFS和ORR等数据优于PCC组，并且KRAS突变可能预测对Binimetinib的应答。综上，NCCN指南推荐Binimetinib用于复发性LGSOC的靶向治疗（2B类）^[2][7]。

BICR（A）和研究者（B）评估的PFS的KM曲线^[7]

最近复发性LGSOC患者有了新的选择，今年6月，FDA批准BRAF抑制剂达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变的不可切除或转移性实体瘤患者的后线治疗。这一获批基于多项临床试验结果，其中一项是单臂、开放标签的II期NCI-MATCH试验的子协议H（EAY131-H，NCT02465060）。研究纳入了6例妇科肿瘤患者，其中5例为LGSOC，ORR达到了80%。研究的总体中位PFS为11.4个月，中位OS为28.6个月。据此，NCCN指南推荐达拉非尼联合曲美替尼用于BRAF V600E突变的复发性LGSOC的靶向治疗（2A类）^[2][8][9]。

自基线的肿瘤体积变化瀑布图-达拉+曲美[9]

在HGSOC中应用广泛的PARP抑制剂，在临床试验的入组标准中清一色地没有纳入LGSOC患者^[10]。前述中也提到LGSOC的分子机制与HGSOC不同，HRD评分一般较低，所以目前没有临床研究数据支持LGSOC患者使用PARP抑制剂的疗效。但指南中也提到，PARP抑制剂一线维持治疗主要适用于HGSOC和子宫内膜样癌组织学类型，也适用于BRCA1/2突变的其他EOC组织学类型^[11]。

FDA分别于2018年11月26日和2019年8月15日批准了trk抑制剂拉罗替尼和恩曲替尼用于治疗携带NTRK基因融合的不可切除或转移性实体瘤患者^[8]。其中恩曲替尼的临床研究纳入了两例妇瘤患者，一例为卵巢癌，一例为内膜癌，均达到了部分缓解（PR）^[12]。NCCN指南推荐这两种药物用于NTRK融合阳性的复发性卵巢癌的靶向治疗（2A类）^[2]。NMPA分别于今年4月8日和7月26日批准了两款药物在国内上市，这增加了复发患者的可选疗法^[13]。但没有数据支持LGSOC患者NTRK的融合频率和使用trk抑制剂的疗效。

自基线的肿瘤体积变化瀑布图-恩曲替尼^[10]

抗血管生成药物贝伐单抗已获批与化疗联用及之后的单药维持治疗，用于III至IV期卵巢癌患者术后辅助治疗，或铂敏感的复发性卵巢癌患者；以及与化疗联用用于铂耐药的复发性卵巢癌患者^[8]。贝伐单抗针对复发性LGSOC也有一些回顾性研究，主要以联合化疗为主，ORR在50%左右；单一应用贝伐单抗的研究少见。除此以外，多种靶向药物联合，如EGFR抑制剂联合MEK抑制剂、MEK抑制剂联合PI3K/mTOR抑制剂的研究亦有开展^[3]。因帕博利珠单抗和Dostarlimab这两种免疫检查点抑制剂（ICIs）获批泛实体瘤抑制剂，及临床试验中纳入了卵巢癌患者，NCCN指南推荐这两种药物用于复发性卵巢癌的免疫治疗（2A类）^[2]。

总结

LGSOC虽然发病率远低于HGSOC，但其分子通路、生物学行为、临床特征均与HGSOC不同，不能简单地照搬HGSOC的治疗方法。除化疗和内分泌治疗外，MEK抑制剂、BRAF抑制剂、贝伐单抗等也常用于复发性LGSOC患者的靶向治疗；PARP抑制剂、trk抑制剂、ICIs等可能有潜在的应用价值。

飞朔生物的HRD检测除了包含37个HRR基因、GIS评分和5个MMR基因外，还包括了KRAS、BRAF等8个肿瘤常见基因，可全面提示LGSOC患者的靶向治疗获益。

参考文献

[1] CSCO卵巢癌诊疗指南2020

[2] NCCN卵巢癌临床诊疗指南2022 v3

[3] 低级别浆液性卵巢癌的专家共识（2020年版）

[4] 2020 WHO classification of female genital tumours

[5] J Pathol. 2021 Jan;253(1):41-54.

[6] Lancet. 2022 Feb 5;399(10324):541-553.

[7] J Clin Oncol. 2020 Nov 10;38(32):3753-3762.

[8] FDA官网数据

[9] J Clin Oncol. 2020 Nov 20;38(33):3895-3904.

[10] ClinicalTrails官网数据

[11] 卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南

[12] Lancet Oncol. 2020 Feb;21(2):271-282.

[13] NMPA官网数据

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——仅供科研参考使用——