保育治疗背景

子宫内膜癌（EC）是女性生殖系统常见的恶性肿瘤之一。2016年我国新发子宫体癌71,100例，死亡17,100例，其中绝大多数为EC。近年来，我国EC的发病率有所上升，年轻女性的发病率呈上升趋势，特别是在发达城市。高达14%的患者为育龄妇女，她们可能长期预后良好，希望保留生育能力。随着我国生育政策的变化和推迟生育的年轻女性数量的增加，这些患者的比例正在增加。因此，保育治疗是这些患有EC的年轻女性的一项重要诉求^[1]。

根据NCCN指南，保育治疗的前提有如下几点：（1）诊断性刮宫后，由病理学家确认的分化良好（G1）的子宫内膜样癌（EEC）；（2）核磁共振成像（MRI）或经阴道超声确认病变局限于子宫内膜；（3）影像学检查无其它可疑的转移病灶；（4）无药物治疗或妊娠的禁忌症；（5）患者必须被告知保育治疗并不是EC的标准治疗方法^[2]。治疗主要采用以孕激素为基础的连续治疗：可口服醋酸甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮，或使用左炔诺孕酮子宫内装置（LNG-IUS）^[3]。

子宫内膜癌分子分型

EC的分子分型是近两年来妇瘤领域的热门之一。2013年，癌症基因组图谱（TCGA）纳入了373例不同肿瘤分期、组织学类型、肿瘤分化级别和辅助治疗方式的EC患者，采用多组学的检测方法，根据突变类型和拷贝数差异，将EC分为4种亚型，即POLE超突变型、微卫星不稳定（MSI）高突变型、低拷贝数（CN-L）型和高拷贝数（CN-H）型。研究发现四种亚型的无进展生存（PFS）具有显著的差异：POLE突变型预后较好，CN-H型预后较差，MSI型和CN-L型居中（P=0.02）^[4]。之后的ProMisE、TransPORTEC等研究均得到了相似的结论^[5-6]。

TCGA研究发现根据mRNA测序结果，在CN-L型的肿瘤中，存在孕激素受体（PGR）表达上升，提示这部分患者对激素治疗可能有应答。进一步分析发现，与其他三个亚型相比，PGR在CN-L亚型中的表达上升，均具有显著性差异^[4]。

国外的研究进展

韩国的一项研究对57例接受保育治疗的患者进行了评估，错配修复缺陷（MMRd）患者的完全缓解（CR）或部分缓解（PR）率明显低于p53野生型（p53wt）患者（44.4% vs 82.2%，P=0.018），6个月时的CR率（11.1% vs 53.3%，P=0.01）和累积CR率（p=0.035）亦有显著性差异。在MMRd型患者中，4例因治疗失败而立即进行子宫切除，3例在子宫切除后出现诊断的升级。 研究得出结论，分子分型在EC的生育保留管理中具有预后意义，MMR状态可用作预测性生物标志物，用于排除可从激素治疗中获益的患者^[7]。

美国的研究者通过免疫组织化学（IHC）检测发现6例（7%）≤55岁的子宫内膜复杂性非典型增生或FIGO I期EEC患者存在MMR蛋白缺失。这些患者的浸润性癌症发生率较高，且对孕激素治疗的反应不佳。dMMR患者肿瘤消退率为0，对比错配修复功能正常（pMMR）的患者差异显著（p=0.028）。6例dMMR患者最终全部接受了手术^[8]。另一项意大利的研究也发现dMMR患者比pMMR患者更常见对保育治疗的耐药性（33.3% vs 15.9%），但没有统计学意义（P=0.2508）。dMMR患者的复发明显多于pMMR患者（100% vs 26.4%，P＜0.0001），dMMR预测复发的特异性达到100%^[9]。

Allison M. Puechl等研究者评估了分子分型是否可以预测EC和子宫内膜上皮内瘤变（EIN）患者接受LNG-IUS治疗的反应。其依据ProMisE的分型策略，采用IHC检测MMR和p53蛋白，并用测序的方法检测POLE核酸外切酶结构域。研究入组58例患者，其中22例（37.9%）患有EC，36例（62.1%）为EIN；44例（75.9%）被归类为p53wt型，6例（10.3%）被归类为MMRd型，4例（6.9%）被归类为p53异常（p53abn）型，4例（6.9%）被归类为POLE突变型。11例（19.0%）进展（PD）或更换治疗方式，p53abn型进展速度最快^[10]。

国内的最新研究^[1]

近日，北京大学人民医院病理科、妇产科与飞朔生物合作，采用飞朔的子宫内膜癌分子分型检测，评估了分子分型与EEC或子宫内膜非典型增生/子宫内膜上皮内瘤变（EAH/EIN）女性的治疗应答之间的关系。相关研究成果发表在期刊PATHOL RES PRACT（IF=3.309）上。

研究者对2013年至2021年间接受保留生育治疗的39例EEC和20例EAH/EIN患者进行了回顾性分析。所有患者均接受了大剂量孕酮的治疗（每天500 mg），每月一次超声监测，每季度一次宫腔镜检查。研究者对活检样本进行了IHC分析，包括p53和MMR蛋白（MSH2、MSH6、PSM2、MLH1），并使用飞朔生物自主研发的子宫内膜癌分子分型试剂盒进行分子检测。

患者的中位年龄为33.4岁。研究的中位随访期为16.8个月，期间有4例患者因PD放弃了孕激素治疗。39例EEC患者中有23例在保育治疗后达到了CR，显著低于EAH/EIN组（58.97%比80.0%，P<0.05）。59例患者的样本均完成了分子分型，4个亚型的分布情况为：83.05%（49/59）为CN-L型，6.78%（4/59）为MSI-H型，另各有5.08%（3/59）的POLE超突变型和CN-H型。MSI和TP53测序结果与MMR和p53蛋白的IHC分析一致。各分子亚型患者达到CR的比例分别为：POLE超突变型为100%（3/3），CN-L型为71.43%（35/49），MSI-H型为25%（1/4），CN-H型为33.3%（1/3）。POLE超突变型和CN-L型的预后优于MSI-H型和CN-H型。

孕激素治疗的结局

本研究是最早报道分子分型与EEC或EAH/EIN女性保育结局之间关系的研究之一，也是第一个基于中国人群的类似研究。EAH/EIN的分子分型之前很少有人报道，本研究纳入了20例EAH/EIN，达到了质控的要求，并得到了分型结果。更重要的是，与之前的研究者专注于形态学改变不同，在治疗期间和随访中，本研究结合了形态学和分子检测，评估了分子分型与预后之间的关系。

不同组织学类型（A）和分子亚型（B）患者的结局

本研究中大部分样本为CN-L型，这与保育患者为低级别EEC和EAH/EIN有关。MSI-H型患者的预后差别较大，CR、PR、复发（RD）和PD各1例。这也证实了MSI-H型患者相较pMMR的患者，对激素治疗不敏感。CN-L型和POLE突变型对保育治疗更加敏感，这可能与更高水平的PGR表达有关。CN-H型对激素治疗不敏感，且预后较差。虽然EAH/EIN和低级别EEC较为惰性，但是本研究的结果显示TP53突变和MSI-H状态可能预示治疗结果不佳。

结论

希望保留生育功能的EAH/EIN或低级别EEC年轻患者可以考虑保育治疗。相较EEC患者，EAH/EIN患者的疗效更佳。对EAH/EIN进行分子分型是可行的。在进行孕激素治疗之前，EEC和EAH/EIN活检样本的分子分型可能预测有进展风险的患者^[1]。

飞朔生物的子宫内膜癌分子分型采用高通量测序的方法，全面检测指南推荐的分型标志物和辅助分型因子，对EC患者的预后、辅助治疗、免疫治疗、激素治疗和遗传风险均有提示作用。飞朔致力于为肿瘤个体化精准医学检测提供最具创新性的产品和服务，并持续更新现有产品。

参考文献

[1] Pathol Res Pract. 2022 Dec 19;241:154278.

[2] NCCN子宫肿瘤临床诊疗指南2023 v1

[3] 子宫内膜癌诊断与治疗指南（2021年版）

[4] Nature. 2013 May 2; 497(7447):67-73.

[5] Ann Oncol. 2018 May 1; 29(5): 1180-1188.

[6] J Clin Oncol. 2020 Oct 10; 38(29): 3388-3397.

[7] Am J Obstet Gynecol. 2021 Apr;224(4):370.e1-370.e13.

[8] BJOG. 2017 Sep;124(10):1576-1583.

[9] Gynecol Oncol. 2021 Jun;161(3):795-801.

[10] Cancers (Basel). 2021 Jun 7;13(11):2847.

——仅供科研参考使用——