飞朔生物联合沧州市中西医结合医院妇科合作的研究成果发表于期刊Diagnostic Pathology（IF=3.20）上，本次检测采用了飞朔的子宫内膜癌分子分型检测以及全景602基因检测。

01

导读

研究发现，DNA聚合酶ε和δ（POLE和POLD1基因编码）的核酸外切酶校对活性缺陷会导致基因突变和基因组不稳定，并已在多种类型癌症中有报道。据报道，7-12%的子宫内膜癌(ECs)中存在POLE核酸外切酶结构域体系突变(EDMs)。2013年，TCGA研究在基因组水平鉴定了四种子宫内膜癌分子亚型，在这些亚型中，“POLE(超突变)型”是由POLE核酸外切酶域的致病突变驱动的，该组患者具有超高体细胞突变频率（TMB通常大于100个突变/兆碱基对）、高肿瘤浸润淋巴细胞和良好预后等特点。但TCGA研究中的POLE型样本量较少，后来陆续有新的POLE EDM被报道，但尚无统一的标准确定这些POLE EDM与超突变表型的关系，因此，León-Castillo等人的研究基于一些POLE超突变的特点建立了一套POLE致病性评分系统。

本研究报告了一例子宫内膜癌患者，该患者携带POLE T278K体细胞突变，该突变被验证是致病性POLE EDM，本研究为POLE超突变型子宫内膜癌提供了新的证据。同时该患者存在MMR缺陷，与MSS状态不符，推测可能为POLE T278K突变引起的继发性事件。

02

案例详情

患者信息

性别：女性

年龄：59岁

其他信息：绝经前，无家族史，被诊断为子宫内膜腺样癌

患者治疗史

该患者进行了子宫切除术伴双侧输卵管卵巢切除术，子宫内膜腔内有一个大小为4.5×3×0.8cm的肿块，FIGO分期pT1aN0。患者进行了免疫组化分析，结果为ER,PR阳性，HER2阴性，PTEN为阴性，P53野生型，MMR免疫组化显示为dMMR型，其中为MSH6单缺失。术后未接受任何辅助治疗，且自初步诊断(超过6个月)以来未出现复发。

▲患者免疫组化检测结果

03

分子检测结果

本研究使用飞朔生物的子宫内膜癌分子分型检测产品进行检测，检测出8种突变，且MSI检测到的MSS状态与IHC检测到的dMMR状态不一致，推测可能是由于MSH6的2个无义突变（p.E1234*和p.E1322*）导致蛋白质的截短引起的。

▲飞朔子宫内膜癌分子分型检测出的8种突变

本研究为验证T278K突变，是否具有致病性（即能引发“超突变”特征），首先评估了该突变的保守性，结果表明该突变发生在POLE ε的核酸外切酶结构域中的高度保守的位置。随后，根据文献调研发现，在同一位置曾报道了一例错义突变（T279M突变），POLE评分为3，本研究采用预测工具对两个突变进行致病性预测，结果显示这两种突变均具有致病性。进一步采用飞朔生物的全景602基因进行检测，以血液作为胚系对照，通过TMB和其他突变特征，基于POLE评分系统，对该突变进行致病性分析，结果显示T278K的POLE评分为4，TMB为203.8mut/Mb，C>A、C>G替换和Indels比例均符合POLE超突变特征。因此该突变是新的致病性POLE EDM，按子宫内膜癌分子分型流程应归为“POLE超突变型”。此外，本次发现的MSH6的2个体细胞无义突变可能与MSH6蛋白表达缺失有关，但未导致微卫星不稳定。MSH6基因2个无义突变均位于“AGA（TCT）”区域，是POLE超突变的特点之一，因此推测MSH6蛋白表达缺失可能是POLE T278K突变驱动的继发事件，相关机制及患者治疗和预后的影响有待进一步研究和观察。

▲MSH6的2个突变以及T278K突变发生位置

▲T278K突变的POLE评分

▲计算机预测工具评估了这两种突变的功能效应

04

总结

本研究报告了在一例子宫内膜癌患者中发现新的POLE核酸外切酶结构域变异（POLE T278K突变），该突变经POLE评分系统验证为致病性突变。因此，在临床子宫内膜癌分子分型中，应将T278K突变视为“POLE超突变型”。

参考文献

[1] Cui J, Chen X, Zhai Q, Chen N, Li X, Zhang Y, Wang H, Bian X, Gao N, Chen D, Chen Z, Zhang S, Chen Y. A novel somatic mutation in POLE exonuclease domain associated with ultra-mutational signature and MMR deficiency in endometrial cancer: a case report. Diagn Pathol. 2023 Feb 10;18(1):19. doi: 10.1186/s13000-023-01287-y. PMID: 36765365; PMCID: PMC9912575.

[2] León-Castillo A, Britton H, McConechy MK, et al. Interpretation of somatic POLE mutations in endometrial carcinoma. J Pathol. 2020;250(3):323–35. https://doi.org/10.1002/path.5372

— —仅供科研参考使用— —