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基因说”之一:EGFR

2016-01-06-04:04:26

 
 1、简介

EGFR,全名:epidermal growth factor receptor,又名HER1ERBB1。位于7号染色体上。EGFR是人表皮生长因子受体,原癌基因c-erbB1的表达产物,属于受体酪氨酸激酶家族成员。EGFR含有一个胞外配体结合区,一个跨膜结构域和一个具有络氨酸激酶活性的胞内结构域。其胞内区域与ErbB癌基因产物高度同源。EGFR主要位于细胞膜表面,通过与配体的结合激活自身酪氨酸磷酸化,自磷酸化促进下游信号传导途径,包括MPAKPI3KJNK通路等,诱导细胞增殖,分化等。在许多实体肿瘤存在EGFR的突变或异常表达,临床研究表明。EGFR突变阳性(181921号外显子突变)的患者对于EGFR-TKI敏感,而野生型患者基本无效。20号外显子的突变(T790M为主,插入突变)与EGFR-TKI的继发性耐药相关。

2、功能

EGFR是重要的细胞生长的细胞膜表面受体。EGFR是表皮细胞生长的重要调控蛋白,EGFR下游的信号转导通路主要有两条:一条是Ras/ Raf/ MEK/ERK-MAPK通路,而另一条是PI3K/Akt/mTOR通路。多种癌症都与EGFR的过量表达有关系。

3、与肿瘤的关系

EGFR在肿瘤细胞内常常过量表达。EGFR下游包含KRASBRAFEGFRmRNA表达水平高低,对EGFR靶向治疗效果会有显著差异。mRNA表达水平高的非小细胞肺癌患者,往往经针对EGFR的靶向治疗后有良好效果。而mRNA表达水平低的非小细胞肺癌患,经EGFR的靶向治疗,往往没有太好的效果。

4、相关药物

针对EGFR的小分子药物有吉非替尼(gefitinibiressa)、厄洛替尼(erlotinibtarceva)、凯美纳、拉帕非尼(lapatinibtykerb)等。针对EGFR的单抗药物有西妥昔单抗(cetuximaberbitux)、帕尼单抗(panitumumabvectibix)、尼妥珠单抗(nimotuzumab、泰欣生)。经临床实践证明,上述药物都对多种肿瘤有明显的抑制作用。


EGFR-TKI:吉非替尼、厄洛替尼等小分子药物是抑制EGFR细胞内的酪氨酸酶活性区域,这些药物也称为EGFR-TKI。回顾性研究显示,亚裔、女性、腺癌、既往少量或无吸烟史等临床特点可以增加EGFR-TKI治疗的敏感率。这个结论的分子基础是,18-21号外显子突变(最常见的是19号外显子的缺失和21号外显子上的L858R位点突变)能编码出大量EGFR 酪氨酸激酶,上述突变分别占总突变情况的45%40%。另外还有18号外显子的突变及20号外显子的插入突变,占总突变情况的5%-10%18号外显子的突变能增加EGFR TKI的敏感性,而20号外显子的突变却会导致EGFR TKI原发耐药。EGFR突变在拥有前述临床特征的患者中更加常见。肺腺癌患者中,大约有15%的白种人和30-50%的东亚人拥有EGFR基因突变。而对于那些无吸烟史的东亚人,这项比例高达50-60%


多项研究表明,对于初发的敏感性EGFR突变的NSCLC患者,应用TKI治疗在反应率(ORR)、无进展生存期(PFS)和生活质量上均优于化疗。易瑞沙泛亚洲研究(IPASS)结果表明,对于经选择的NSCLC患者,吉非替尼效果优于紫杉醇+卡铂的化疗。但对于EGFR野生型患者,TKI治疗效果并不理想,1.5个月的PFS完败于化疗组的6.5个月。在其他随机研究中,吉非替尼、厄洛替尼及阿法替尼均能改善有EGFR基因突变患者的ORRPFS。这些研究为晚期NSCLC的合理治疗提供了依据。因此,晚期NSCLC患者应常规进行EGFR基因检测,并根据突变情况选择是否行EGFR TKI一线治疗。

5EGFR-TKI的副作用和耐药


一般情况下患者对EGFR TKI耐受性良好。EGFR TKI常见的副作用包括痤疮形式皮疹,皮肤瘙痒和腹泻。相比化疗,很少出现3-4级不良反应,故较少出现调整剂量和停药。坏消息是,所有接受TKI治疗的患者最终会出现耐药,并最终导致肿瘤进展和死亡。好消息是,人们经过反复活检已经发现了TKI治疗耐药的部分分子机制。比如,大约有50%的获得性耐药患者身上出现了前文提及的20号外显子(T790M)变异。此外,MET扩增(5%)、HER-2扩增(8%)、PI3K突变(5%)及NSCLC转变为小细胞肺癌(18%)等也是常见的耐药机制。基于此,新一代的分子靶向治疗药物开始针对上述获得性耐药的途径,如T790MHER2METPI3KCA等。


第二代的不可逆EGFR TKI阿法替尼和达克替尼是泛ErbB抑制剂。这意味着他们能在抑制EGFR突变表达的同时还能抑制T790M耐药变异。虽然临床前研究显示成果喜人,不过阿法替尼和达克替尼治疗一代EGFR TKI耐药的临床研究却并不尽如人意。一项随机研究表明阿法替尼对经一代EGFR TKI治疗过的晚期非小细胞肺癌患者OS与安慰剂相当。另一项研究证明达克替尼也一样。但在最新的指南中,阿法替尼已被推荐作为EGFR突变的非小细胞肺癌一线治疗方案。


第三代EGFR TKICO-1686AZD9291)对T790M的选择性更高,临床效果更佳且毒性更小。早期的研究表明,CO-1686AZD9291对经一代EGFR TKI治疗过,且T790M变异的晚期非小细胞肺癌患者,ORR分别达到58%64%。这些结果进一步证明了在疾病进展阶段及时的进行分子分析以选择最佳治疗方案的重要性。

——本文转载自“相似病友帮”

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