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“基因说”之三:KRAS

2016-01-06-04:18:30

1、简介

KRAS基因全名为:V-Ki-ras2 Kirsten ratsarcoma viral oncogene homolog,位于12号染色体,是RAS家属的一个原癌基因,该家族还包含HRASNRAS等,是细胞内信号传导通路中重要的开关RAS蛋白位于细胞膜内侧。在RAS基因家族中,KRAS基因与人类肿瘤的发生发展关系最为密切,且与抗肿瘤药物疗效相关。

2、功能

KRAS是一个分子开关,一旦它打开,它就会活化多种分裂、增殖因子,例如:c-RafPI 3-kinase。正常情况下,KRAS会和GTP结合,把GTP的最末一个磷酸基切掉,让它变成GDP。在把GTP变成GDP后,KRAS就关闭了。正常情况下,KRAS活化后,会马上失活。但是KRAS基因突变后,KRAS蛋白持续保持活化状态,不再依赖上级信号的刺激,处于与GTP持续结合的状态,导致下游的信号通路异常活跃,从而促进细胞的生长与增值。导致细胞持续增生。

3、与肿瘤的关系

非小细胞肺癌统计显示,约25%的腺癌患者携带KRAS基因突变。KRAS变异与吸烟史相关,与KRAS野生型患者相比,突变携带者具有更短的生存时间,与患者的不良预后相关。

4、相关药物

目前并没有治疗KRAS基因突变的晚期非小细胞肺癌药物,各大公司的研究重点也都集中在KRAS的下游通路上,如MEK。在一项随机研究中,口服的MEK抑制剂司美替尼(selumetinib)联合化疗药物多西他赛用于经治的KRAS突变非小细胞肺癌患者。与单纯化疗相比,其ORR(37%0%)PFS5.3个月:2.1个月)、OS9.4个月:5.2个月)均有了长足的进步。目前KRAS基因突变可以考虑的靶向药物包含曲美替尼、司美替尼,MEK162,这三类药物都是MEK抑制剂。

5、耐药

KRASEGFR信号通路的下游结点。如果KRAS发生持续活化突变,则针对EGFR的抑制剂药物,如:易瑞沙(Iressa,gefitinb)和特罗凯(erlotinib,Tarceva),往往无效。所以,用针对EGFR的靶向药物治疗前,建议检测KRAS的突变状态,仅野生型患者能从上述药物中获益(NCCN)。但NSCLC患者使用西妥昔单抗的临床研究显示,KRAS突变状态与西妥昔单抗的疗效无关。

结直肠癌方面,如果KRAS基因突变,其对结合在EGFR胞外区发挥药效的西妥昔单抗和帕尼单抗会产生抗性。如KRAS密码子1213发生突变的结直肠癌患者对于西妥昔单抗和帕尼单抗无应答。总体生存率明显低于野生型KRAS患者。值得注意的是有研究提示KRAS基因13密码子G13D突变可能不是EGFR单抗类药物耐药突变,目前《NCCN结直肠癌临床实践指南(2015)》认为尚需临床验证,发生G13D突变结直肠患者仍需谨慎使用西妥昔单抗、帕尼单抗等EGFR单抗类药物。

 

——本文转载自“相似病友帮”

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