宫颈癌是我国女性常见的恶性肿瘤之一, 发病率在妇科恶性肿瘤中居第二位, 位于乳腺癌之后。2020年我国宫颈癌新发11万例，死亡5.9万例，总体上农村略高于城市，中西部地区高于东部地区^[1]。我国宫颈癌患者中位发病年龄以40～50岁为居多。然而近年来,宫颈癌的平均发病年龄在逐渐降低，有年轻化趋势^[2]。

说到宫颈癌，就不得不提起人乳头瘤病毒（HPV），两者间有着密切关系。研究表明：高危型HPV（HR-HPV）的持续性感染是导致宫颈癌的必要条件。虽然如此，但并不是感染了HR-HPV，就会发展为宫颈癌（广大女性同胞可以安心，详见下文）。是因为在妇女一生中，感染HR-HPV的概率达70%以上，却只有不到10%的妇女发展成宫颈癌或宫颈上皮内瘤变（CIN），主要原因是80%的妇女的HPV感染为一过性^[2]（即自身免疫力会清除HPV，不会让HPV在体内长存，这样就不会导致宫颈癌啦）（图1）。

▲图1  HPV感染及致癌进程

目前宫颈癌筛查的主要手段是HPV DNA+液基薄层细胞学（TCT）检测，但这两种检测技术存在一定的不足^[3]。HPV DNA检测在识别癌前病变的特异性较低（由于大部分女性同胞对HPV感染存在明显的一过性感染），容易引起过度的阴道镜的转诊，造成女性同胞们的心理恐慌。而TCT检测依赖制片质量及医师阅片经验，容易造成癌前病变风险分层不当或宫颈癌的漏诊（特别是宫颈腺癌，多数为无症状、多灶性、不易诊断的特点）。由此来看，如果有一种既可以更精准识别宫颈癌前病变，又可以避免过度诊疗和漏诊的技术，那真是广大女性同胞及早发现宫颈癌的福音。正值当时，基因甲基化检测技术应运而生。

基因甲基化是指在DNA甲基转移酶（DNMT）的作用下，以S-腺苷甲硫氨酸（SAM）为甲基供体转移至胞嘧啶的C5位上，形成5-甲基胞嘧啶的化学修饰过程（图2）。大量研究表明，这一修饰途径与基因表达调控密切相关。DNA甲基化能关闭某些基因的活性，去甲基化则诱导了基因的重新活化和表达。DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变，从而控制基因表达。

▲图2  基因甲基化

PAX1基因甲基化程度与宫颈癌的进展密切相关^[4]（图3）。早在2008年，Lai等研究者就发现PAX1基因在宫颈癌中出现甲基化异常^[5]；2010年，Lim等研究结果显示，PAX1基因的甲基化水平随着宫颈病变程度的加深而逐渐增加^[6]；2015年，Nikolaidis等研究者将PAX1基因甲基化用于评估CINⅡ和CINⅢ，结果表明PAX1基因甲基化更好地提高宫颈癌筛查的敏感性和特异性^[7]。众多研究表明，PAX1基因甲基化能及早发现宫颈癌前高级别及以上病变（HSIL+），且在ASC-US患者的分流中也呈现明显的应用价值，是宫颈癌名副其实的“预警助手”。

▲图3  PAX1基因甲基化程度与宫颈癌的进展

01

更准发现宫颈癌前病变

一项337例宫颈病变患者的回顾性研究表明^[8]：PAX1基因甲基化检测诊断的HSIL+的AUC******（0.919），显著高于HPV E6/E7 mRNA检测（AUC=0.607）和HR-HPV检测（AUC=0. 541）。PAX1基因甲基化具有较高的特异性，可作为未来筛查的重要工具，也可作为联合筛查手段，更早更精准地发现癌变（图4）。

▲图4  337例宫颈病变患者的回顾性研究

02

ASC-US分流

一项463例TCT检测结果为ASC-US的研究表明^[9]：PAX1甲基化特异性和敏感性分别为95.6%和82.4%，而HPV DNA检测的特异性和敏感性分别为59.7%和64.7% 。PAX1甲基化检测可适用于ASC-US分流，筛选出高风险人群（CIN2+），避免漏诊或过度诊疗，并降低阴道镜转诊率，降低患者心理焦虑与负担（图5）。

▲图5  463例TCT检测结果为ASC-US的研究

此外，PAX1基因甲基化在避免宫颈癌腺癌漏诊、疗效监测等方面也有着极大价值，具有成为“全能选手”的潜力。

03

避免腺癌漏诊

研究表明^[10]：腺癌中的PAX1基因甲基化水平远高于正常对照。组织样本检测结果表明PAX1高甲基化发展成为腺癌的OR=15.7（7.0-40.6，P<0.001），宫颈脱落细胞样本检测结果表明PAX1高甲基化发展成为腺癌的OR=6.2（2.6-15.4，P<0.001）（图6）。

▲图6  宫颈腺癌研究

04

监测

一项82例高甲基化宫颈癌患者监测同步放化疗效果的研究表明^[11]：PAX1基因甲基化水平可预测同步放化疗在宫颈癌中的敏感性和疗效，PAX1基因甲基化水平比MRI参数能更好地反映治疗期间肿瘤早期分子变化（图7）。

▲图7  82例高甲基化宫颈癌患者监测同步放化疗效果的研究

宫颈癌是目前唯一一个病因明确，可以通过早期预防、筛查、治疗而消灭的癌症。WHO在2020年提出了《加速消除宫颈癌全球战略》，旨在2030年实现90-70-90的目标^[12]，即：

1.90%的女孩在15岁前完成HPV疫苗接种;

2.70%的女性在35岁之前接受高效检测方法筛查，在45岁时再次接受筛查;

3.90%患有宫颈疾病的女性得到治疗。

同时，WHO还提出了宫颈癌的全球防控三级策略^[12]（图8），指导加速消灭宫颈癌。在防控策略中，高质量的宫颈癌筛查方式作为二级预防策略，显示出一定的重要性。现阶段HPV DNA+TCT的宫颈癌筛查方式存在精准度不足、过度阴道镜转诊及活检、医疗资源浪费等缺陷，亟需新技术的补充。基因甲基化检测技术已展现出优秀的临床价值，期待新技术助力我国乃至全世界的宫颈癌防治。

▲图8  宫颈癌的全球防控三级策略

# spacegen

人类PAX1基因甲基化检测

PAX1甲基化检测设计

本检测采用荧光PCR扩增技术，定性检测样本DNA中PAX1基因特定位点甲基化情况，为宫颈癌精准筛查提供参考。

检测服务流程

1咨询相关事项

2进行样本取样

3样本快递至飞朔检测点

4上机检测

5出具报告

6送出报告

7提供专业咨询和疑问解答

参考文献

[1] IARC 2020年全球最新癌症负担数据

[2] 宫颈癌诊疗指南（2022年版）

[3] 实用妇产科杂志2016年11月第32卷第11期

[4] Cancer Manag Res. 2020; 12: 2567–2576.

[5] Int J Cancer，2008，123 ( 1) :161－167．

[6] Gynecol Oncol，2010，119 ( 2 ) :225－231．

[7] Cancer Epidemiol，2015，39( 5) : 682－686. 

[8] The journal of obstetrics and gynaecology research,2021,47(8).

[9] Asian Pac J Cancer Prev，2015，16( 14) : 5843－5846．

[10] Int J Gynecol Cancer. 2014 Feb; 24 (2): 201-9.

[11] Journal of Cancer,2021,12(17).

[12]《Introducing and scaling up testing for human papillomavirus as part of a comprehensive programme for prevention and control of cervical cancer》

——仅供科研参考——