近年来，甲状腺癌的发病率在包括我国在内的全球多个国家和地区呈现持续快速上涨态势。全球年新发病例高达近60万，中国患者约占其中1/3以上（图1），女性和男性患者的比例约3:1^[1]。

图1  2020年中国癌症新发病例数前十的癌症

甲状腺癌是最常见的恶性内分泌肿瘤，起源于甲状腺滤泡上皮或滤泡旁上皮细胞（图2）。根据肿瘤起源及分化差异，甲状腺癌可分为分化型甲状腺癌（DTC）、髓样甲状腺癌（MTC）、低分化甲状腺癌（PDTC）和未分化甲状腺癌（ATC），其中DTC又分为乳头状甲状腺癌（PTC）和滤泡状甲状腺癌（FTC）^[2]。在所有的组织分型中，PTC最为常见，约占全部甲状腺癌的90%。研究表明：PTC中最常见的突变基因是BRAF，其突变率可达80%；而在ATC中较少突变，在良性结节、FTC、MTC、PDTC中罕见突变^[3]。自最初发现人类癌症中BRAF基因突变以来，已有40多个突变位点被确定，其中T1799A位点是BRAF突变中最常见的，占BRAF基因所有突变的90%以上。T1799A位点位于BRAF基因的第15号外显子上，该位点突变导致蛋白质产物中第600位的缬氨酸（Ｖ）被谷氨酸（Ｅ）替代（命名为V600E），从而激活BRAF激酶使其出现致癌作用^[4]。BRAF V600E突变与PTC高度相关，是PTC非常重要的肿瘤标志物，BRAF突变甲状腺结节恶性风险达到99.8%^[3]。同时，BRAF突变与PTC的临床进展、复发和碘抵抗等密切相关。

图2 甲状腺

BRAF突变与PTC的临床进展

BRAF基因编码丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是MAPK信号转导通路的重要组成部分（RAS-RAF-MEK-ERK/MAPK激酶通路）。这一信号通路在细胞增殖、分化、凋亡等细胞功能中发挥重要作用，当被异常激活时，则肿瘤发生。在正常细胞中，该通路的生理激活是由大量的生长因子、激素和细胞因子通过其在细胞膜上的受体触发，再通过GTP-RAS激活RAF激酶，从而激活下游的MEK，随即激活下游的ERK，被激活的ERK磷酸化细胞核中的调节蛋白分子，并最终改变基因表达，从而改变细胞的生物活性（图3）^[5]。因此，当BRAF基因发生突变后会持续保持活性状态，持续性激活肿瘤细胞中MAPK通路，细胞的生长和发育失去调控，最终导致肿瘤发生^[5]。此外，有研究表明：BRAF突变诱导与PTC相关抑癌基因（TIMP3、DAPK、 SLC5A8、RARβ2等）的异常甲基化，加速了肿瘤的进展^[6]。例如TIMP3抑癌基因，它可以抑制肿瘤生长、血管生成、侵袭和转移，并阻断血管内皮生长因子（VEGF）与VEGF受体的结合；然而BRAF突变介导TIMP3基因甲基化导致基因沉默，从而丧失了基因的功能，促进PTC的进展和侵袭性^[7]。

图3  MAPK信号通路

BRAF突变与PTC复发

多数研究表明，无论临床病理、地理和种族因素相关的风险水平如何，BRAF突变都增加了PTC疾病复发的风险。Xing等对219例PTC患者进行了多中心研究，回顾性分析了原发性PTC中BRAF突变与肿瘤复发的关系，研究结果证实了BRAF突变与PTC复发密切相关^[8]。Kim等的一项研究同样表明，在203例原发PTC患者中，BRAF突变与肿瘤复发密切相关^[9]。

图4  BRAF基因突变与未突变PTC患者无复发概率对比

BRAF突变与PTC碘抵抗

甲状腺切除后，放射性碘消融是PTC的主要治疗方法，这种放射性碘治疗利用了甲状腺细胞的钠/碘化物共转运体（NIS）来吸收、浓缩和组织碘化物。该过程需要促甲状腺素受体（TSHR）、甲状腺球蛋白（Tg）、甲状腺过氧化物酶（TPO）以及转录因子TTF-1和Pax-8的共同参与^[4]。但这些与碘代谢相关基因的表达在在原发性或复发性PTC中经常受损或丢失，研究发现，这与BRAF突变相关^[10]。一项研究^[10]通过诱导BRAF V600E表达和改变MAPK通路活性，随后检测甲状腺碘代谢基因的表达情况。通过DOX（多西环素）诱导BRAF V600E表达6天，与碘代谢相关的TSHR、NIS、Tg和PAX8基因的表达均下调；而加入U0126（MEK抑制剂），下调的基因即可恢复表达。在BRAF V600E的长期诱导后（30天），这些沉默的甲状腺碘代谢基因仍然可以通过U0126治疗来恢复。研究结果表明：靶向RAF-MEK-MAP通路治疗是携带BRAF突变的PTC恢复碘代谢能力的良好途径。

图5  碘代谢基因表达研究

综上所述，BRAF基因突变与乳头状甲状腺癌（PTC）密切相关，可作为PTC预后的预测标志物，与患者的预后也有紧密联系。BRAF基因检测在PTC中具有明显的临床价值，除了预后价值，还可以评估甲状腺结节的恶性风险程度，指导手术方案的选择，指导靶向治疗等。但MAPK通路中还可能存在RET/PTC重排、Ras突变等，且与BRAF基因突变存在互斥现象^[11]。

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参考文献

[1]  IARC 2020年全球最新癌症负担数据.

[2]  甲状腺癌诊疗指南（2022年版）

[3]  甲状腺癌基因检测与临床应用广东专家共识（2020版）

[4]  Critical Reviews in Oncology/Hematology,2014,90(3).

[5]  Endocrine Reviews 28(7):742–762.

[6]  J Clin Endocrinol Metab 90:3028 –3035.

[7]  Biochem Cell Biol 74:853– 862.

[8]  J Clin Endocrinol Metab 90:6373– 6379.

[9]  Clin Endocrinol (Oxf) 65:364 –368.

[10]  Clin Cancer Res, 2007, 13(4): 1341-1349.

[11] CSCO分化型甲状腺癌诊疗指南（2021版）

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