事件回顾：

2023年10月2日，日本武田制药官网发布，在与美国FDA讨论后，该公司将与 FDA 合作，积极在美国自愿撤回EXKIVITY^® (mobocertinib)用于成人疾病在铂类化疗期间或之后出现进展的EGFR exon20 ins突变阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者。这一决定是基于3期EXCLAIM-2试验结果，该试验不符合其主要终点，因此不符合美国FDA加速批准的相关确认要求，也不符合其他国家批准的有条件上市批准的要求。EXCLAIM-2试验是一项3期、多中心、开放性研究，旨在调查EXKIVITY作为单一疗法与基于铂类的化疗在一线EGFR exon20 ins突变局部晚期或转移性非小细胞肺癌中的安全性和有效性。

2023年10月5日，FDA召开为时近6小时的会议，对安进公司提交的关于索托拉西布的补充资料进行探讨。在投票环节，第一个问题是：您认为CodeBreaK 200的BICR评估的PFS能够可靠的被解释吗？12位专家中，有10位（83%）投了反对票。之所以对PFS进行郑重其事的表决，是因为在CodeBreaK 200这项三期研究中，不仅设置了PFS做主要研究终点，还设置了包括OS在内的关键次要终点，也就是说OS结果也是具有统计学效力的。虽然主要研究终点PFS之间的差异(5.6 vs 4.5，HR 0.66(0.51,0.86))，但遗憾的是OS并没有统计学差异(10.6 vs 11.3,HR 1.01)，甚至，索托拉西布组的OS在绝对值上还要略低于多西他赛化疗组。

抗肿瘤治疗的疗效评估：

关于肿瘤治疗疗效评价，临床上目前常用的是RECIST评价标准 ，用于评价患者的疾病整体情况。以肿瘤最长径（需≧20mm)为测量基线；仅适用于实体瘤，血液系统、淋巴瘤除外。治疗后肿瘤最长径缩小≧30%为部分缓解,增大≧20%为疾病进展.详见：如何评价肿瘤病情的进展、稳定or缓解？

抗肿瘤药物临床试验终点

临床试验终点（End Point）服务于不同的研究目的。在传统的肿瘤药物的研发中，早期的临床试验目的是评价安全性以及药物的生物活性，如肿瘤缩小。后期的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益，例如生存期延长或症状改善等。

1988年人用药品注册技术要求国际协调会（International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use）发布《临床试验的统计学指导原则》（ICH E9），提出临床试验主要终点设置为1个的总体建议^[1]。2007年美国食品药品监督管理局（FDA）发布上首个抗肿瘤药物临床试验终点指南，并在2018年对指南内容重新修订。2012年中国原国家食品药品监督管理局也发布了《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》，给出以支持新药上市为目的抗肿瘤药物临床试验主要疗效终点的类型、比较及统计分析建议^[2-4]。

针对多终点设计及由此所致的多重性问题，欧盟药品监督管理局、FDA和中国药品监督管理局相继发布各指导文件，系统阐述临床试验中常见的多重性问题情境、多重性调整策略和分析方法等^[5-6]。2019年针对临床试验常见的伴发事件，ICH指导委员会发布ICH E9（R1），对包含主要终点在内的估计目标定义及其敏感性分析方法等问题进行厘清。此系列指南对肿瘤药物主要终点设计和统计分析均具有重要的指导意义。

我国发布针对临床试验相关指南及指导原则

我国发布的《抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则》中阐述：临床试验终点包括总生存期(Overall Survival ,OS)、基于肿瘤测量的终点如无病生存期（Disease－Free Survival ,DFS）、ORR、完全缓解(Complete Response, CR)、疾病进展时间(Time to Progression ,TTP)、无进展生存期(Progression-Free Survival ,PFS)和基于症状评价的终点。抗肿瘤药物审批所用的重要临床试验终点比较见下表。

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在抗肿瘤药物的临床试验中，主要终点和次要终点的科学设计非常重要。它们用于评估药物的安全性和疗效，并提供客观的数据来支持药物的批准和使用。以下是一般情况下，临床试验中主要终点和次要终点的科学设计原则：

主要终点：主要终点通常是最关键的终点，用于评估疗效。例如，临床试验可以以患者的生存期为主要终点，评估药物是否能够延长患者的生存时间。主要终点的选择应该具备以下特点：与药物治疗相关、有临床重要性、可测量并且结局明确。

次要终点：次要终点用于提供额外的信息，以更全面地评估药物的疗效和安全性。次要终点可以包括生存率、疾病进展的延缓、临床反应率等。次要终点的选择应该与主要终点有相关性，同时也应该考虑到某些次要终点可能是容易被误解或具有不确定性的。

统计学设计：设计合理的统计学方法对于确保临床试验的可靠性和有效性至关重要。试验样本的大小和分组、随机化程序、双盲设计等都需要根据科学原则进行设计，以确保结果的可信度和推广性。

终点测量：主要终点和次要终点通常需要经过严格的测量程序，以确保数据的准确性和一致性。测量方法必须具备可靠性和有效性，并且需要经过预先确定的标准化操作步骤。

科学设计的主要目标是确保临床试验的结果可靠、有效且具有临床意义。这需要在设计阶段充分考虑药物的作用机制、药代动力学、疾病特征等因素，并结合临床实践经验和伦理原则进行权衡。设计过程通常需要多学科的专业知识和临床经验的结合，以确保结果的科学性和可解释性。

参考文献

[1]Stat Med, 2001, 20(17-18):2549-2560.   

[2]JAMA Oncol, 2018, 4(6):849-856. 

[3]Am J Cancer Res, 2021, 11(4):1121-1131.    

[4]Lancet Oncol, 2015, 16(1):e32-e42. 

[5]N Engl J Med, 2018, 378(22):2115-2122.    

[6]Stat Med, 2014, 33(4):693-713.  

——仅供科研参考使用——