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DNA甲基化在食管癌中的特征及应用

新闻来源: 发布时间:[2024-06-27]

01.背景介绍

食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一,我国食管癌的主要类型是食管鳞癌(ESCC)。近年来,多学科综合治疗在一定程度上改善了ESCC的治疗效果,但其整体疗效仍有待提高,5年生存率依然较低。因此,深入揭示ESCC的发生发展机制,研究新的生物标志物,对于食管癌辅助诊断和分型、以及改善食管癌患者预后均具有深远意义。


02食管癌中DNA甲基化的特征

几乎所有的癌细胞都具有多种表观遗传学的异常,这些异常与基因突变共同作用促使肿瘤的发生发展。DNA甲基化作为人类癌症中最常见的表观遗传变化主要有两种形式:全基因组DNA低甲基化和启动子区域特异性位点高度甲基化在癌细胞中,重复序列的整体低甲基化可能导致基因组不稳定,而CpG岛启动子超甲基化可能导致肿瘤抑制基因(TSGs)的沉默。


 


DNA甲基化已被认为是ESCC恶性转化的关键因素。在ESCC中,DNA甲基化影响参与细胞周期调节、DNA损伤修复和癌症相关信号通路的基因。


基因功能

常见基因

细胞周期调控

RASSF1A、RASSF10、CHFR、P16、P14、P15等

DNA修复

FHIT、MLH1,MSH2、MGMT,BRCA1,EYA4等

Wnt信号通路

DKK3、SFRP1、SFRP2、SOX17、APC等

TGF-β信号通路

RUNX3、DACH1、FBXO32等

NF-κB信号通路

DMBA、ZNF382等

 

03DNA甲基化在临床中的应用

 目前甲基化研究较多的是肿瘤抑制基因的启动子区域超甲基化。DNA甲基化由于其稳定和可靠的检测技术,是应用潜力较好的表观遗传生物标志物。某些基因的DNA甲基化状态可以作为早期诊断、预后预测、化疗及靶向治疗疗效预估因素。

 

Ø DNA甲基化作为ESCC早期诊断和预后指标

 在ESCC中经常发现启动子区域的高甲基化。DNA甲基化在食管癌发生和发展过程中有进展趋势,表明DNA甲基化是ESCC的早期事件。研究发现DAPK, p16, MGMT, MLH1, RARβ2, HIN1, TFPI-2,DACH1和SOX17在人食管上皮前体病变中发现甲基化,且甲基化程度随着食管癌的进展而增加。CHFR甲基化是晚期ESCC标记物。CDH1的表达缺失与ESCC的肿瘤侵袭性、转移和不良预后有关。14 - 61%的ESCC肿瘤患者中检测到CDH1甲基化, 且CDH1与早期复发有关。RASSF1A高甲基化与肿瘤低分化和肿瘤晚期显著相关。P16甲基化与侵袭性和转移有关。FHIT甲基化发生在ESCC早期阶段,其甲基化与预后不良相关。所以,DNA甲基化可以作为早期发现、肿瘤复发和预后的标志。


Ø DNA甲基化或可作为ESCC的潜在化疗敏感标志物和治疗靶点

 甲基化状态可用于评估患者对化疗药物的反应,例如,MGMT甲基化被发现与对烷基化剂化疗的反应性以及胶质瘤总生存期和进展时间的增加有关。在奥沙利铂治疗的胃癌患者中,MLH1未甲基化组的总生存期长于MLH1甲基化组。目前关于DNA甲基化作为ESCC的化疗敏感性提示标志物的报道非常有限。CHFR是一种早期有丝分裂检查点基因,在控制染色体完整性方面起关键作用,CHFR表达增加将导致有丝分裂停止。CHFR甲基化是ESCC紫杉烷类药物敏感的标志物。

 

04总结

 肿瘤抑制基因的表观遗传学改变在食管癌的发生发展过程中起着重要作用。DNA甲基化可以作为早期诊断、预后和化疗敏感的标志物。虽然一些基因已经被确定在ESCC中经常发生甲基化,但食管癌表观遗传学的研究还需要更深入系统的研究,期望基于ESCC表观遗传学的个性化治疗将在未来得到发展。

 

参考文献

1.Ma K, Cao B, Guo M. The detective, prognostic, and predictive value of DNA methylation in human esophageal squamous cell carcinoma. Clin Epigenetics. 2016 Apr 22;8:43. 

2.Lin L, Cheng X, Yin D. Aberrant DNA Methylation in Esophageal Squamous Cell Carcinoma: Biological and Clinical Implications. Front Oncol. 2020 Oct 23;10:549850. 


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